EPİVİR FİLM TABLET 150 mg

EPİVİR™ FİLM TABLET 150 mg

FORMÜLÜ

Epivir tablet, 150 mg lamivudin içerir.

Yardımcı madde: Opadri YS-1-7706-G beyaz.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik özellikleri

Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro güçlü ve seçici
bir inhibitörüdür. HlV'in zidovudine dirençli klinik izolatlarına karşı da etkilidir.
Lamivudin intrasellüler yolla metabolize olarak, intrasellüler yarı ömrü 16-19 saat
olan aktif kısım 5'-trifosfat'a dönüşür. Lamivudin 5'-trifosfat HIV revers transkriptaz
enziminin RNA ve DNA'ya bağımlı faaliyetlerin zayıf bir inhibitörüdür, başlıca etki
şekli HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandırıcısı olarak görev yapmaktır.
Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda, diğer anti-HIV
ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etki ettiği gösterilmiştir.
Lamivudin hücresel deoksinükleotit metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine
ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür. İn vitro olarak lamivudin periferik
kan lenfositlerine, lenfosit ve monosit-makrofaj hücre soyuna ve çeşitli kemik iliği
progenitör hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in
vitro olarak, yüksek terapötik indekse sahiptir.

Lamivudine HIV-1 direnci viral revers transkriptaz (RT) aktif
bölgesine yakın M184V amino asit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant hem
in vitro hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 enfekte hastalarda
ortaya çıkar. M184V mutantlarının lamivudine duyarlılığı büyük oranda azalmıştır
ve in vitro azalmış viral replikatif kapasite gösterir. In vitro çalışmalar zidovudine
dirençli virüs izolatlarının aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında zidovudine
duyarlı hale geçtiğini göstermiştir. Bu gibi bulguların klinik ilişkisi iyi tanımlanmamıştır.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç nükleosid inhibitör sınıfı
antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin lamivudine dirençli
HIV-1'e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir sadece M184V mutasyonu
ile lamivudine direnç kazanan HIV-1'e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V
RT mutantı didanozin ve zalsitabine <4 misli azalmış duyarlılık gösterir; bu
bulguların klinik önemi bilinmemektedir. In vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir
ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

Yapılan klinik çalışmalarda lamivudin ile beraber alınan zidovudinin
HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinikte
elde edilen veriler sonucunda tek başına lamivudin ile zidovudinin kombine verilmesiyle
veya

lamivudinin zidovudin içeren doz rejimleriyle beraber verilmesiyle
hastalığın ilerlemesinde ve mortalitesinde önemli bir düşüş oluştuğu görülmüştür.

Epivir tedavisi uygulanmış hastalarda HIV izolatlarının lamivudine
in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir.

Epivir tedavisi almış hastalardan alınan HIV izolatlarının lamivudine
in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir. Klinik çalışma bulguları daha önce
hiç bir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin artı zidovudinin, zidovudine
dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleosit revers transkriptaz inhibitörleri)
veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, nükleosit olmayan revers transkriptaz
inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon
tedavisinin bir bileşeni olarak geniş ölçüde kullanılır.

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin hiç antiretroviral
tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda
da etkili olduğu gösterilmiştir.

HlV'ın lamivudine in vitro duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki
ilişki halen araştırılmaktadır.

Maruz Kalma Sonrası Profilaksi: Uluslararası tanınmış rehberler
(Centre for Disease Control and Prevention-haziran 1998), kazara meydana gelebilecek
enjektör yaralanmalarında HIV ile enfekte kana maruz kalma sonrası Retrovir ile
Epivir kombinasyonunun hastaya çabuk bir şekilde (1-2 saat içinde) uygulanmasını
önermektedirler. Riskin arttığı durumlarda tedavi bir proteaz inhibitörü de içermelidir.
Antiretroviral profilaksisine 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma
sonrası profilaksisi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu
destekleyen bilgi sınırlıdır. Antiretrovirallerle yapılan çabuk tedaviye rağmen
hala serokonversiyon gelişmektedir.

Farmakokinetik özellikleri

Emilim

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin
erişkinlerde biyoyararlılığı normalde %80 ila %85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben,
maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmada ortalama süre (tmakS) yaklaşık
bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde örneğin: 4 mg/kg/gün (12 saatlik iki doz
olarak) dozdan sonra, CmakS sırasıyla 1 ve 1.9 ug/ml'dir. AUCmakS, CmakS ve tmakS
için iki tane 150 mg tablet uygulanması bir tane 300 mg tablet uygulanmasına biyoeşdeğerdir.
Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması tmakS'ta bir gecikmeye ve CmakS'ta düşmeye
(%47 'sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (AUC baz alındığında)
etkilenmez. Yemeklerle alınacağı zaman bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Dağılım

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1.3 l/kg ve ortalama
terminal eliminasyon yarı ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur. Lamivudinin, terapötik
doz aralığı üzerinde farmakokinetiği lineerdir ve majör plazma proteini albüminine
bağlanması sınırlıdır. Lamivudinin merkezi sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına'a
(BOS) geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu
oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin
gerçek miktarı veya herhangi bir klinik yarar ile ilişkisi bilinmemektedir.

Metabolizma ve Eliminasyon

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32 l/kg/saattir
ve önemli bir kısmı (>%70) aktif tübüler salınımla renal klerens yoluyla, <%10
kadar küçük bir kısmı ise hepatik metabolizma yolu ile atılır. Aktif kısım olan
intrasellüler lamivudin trifosfat, plazma lamivudinin yarılanma-ömrü (5-7 saat)
ile kıyaslandığında uzamış terminal yarılanma-ömrüne (16-19 saat) sahiptir. Sabit
ortamda günde bir kez 300 mg Epivir' in, intrasellüler trifosfat AUC24 ve CmakS
değeri açısından günde iki defa 150 mg Epivir'e farmakokinetik olarak eşit olduğu
gösterilmiştir. Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri
ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinine düşük oranda
bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak renal atılımına bağlı olarak
düşüktür.

Renal Yetmezlik

Lamivudin plazma konsantrasyonu (AUC) renal bozukluğu olan hastalarda
azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatinin klerensi 50 ml/dk'nın altındaki
olan hastalar için doz azaltılmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Hepatik Yetmezlik

Orta-şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalardan elde edilen
bilgiler lamivudin farmakokinetiğinin hepatik yetmezlikten etkilenmediğini göstermiştir.

Çocuklar

Genelde pediatrik hastalardaki lamivudin farmakokinetiği erişkinlerdekine
benzerdir. Bununla beraber 12 yaşın altındaki pediatrik hastalarda biyoyararlılık
düşmektedir (yaklaşık olarak %55-65). Sistemik klerens ise daha küçük pediatrik
hastalarda yükselmekte ve 12 yaşına yaklaştıkça düşmektedir. Buna göre 3 aydan 12
yaşına kadar olan çocuklarda önerilen doz günde iki kez 4 mg/kg 'dır ve bu doz erişkinlerde
önerilen dozla (günde iki kez 150mg) karşılaştırılabilir bir etki sağlar. Bu ilaçla
ilgili elimizdeki farmakokinetik veriler 3 aydan küçük pediatrik hastalar için sınırlıdır.
Bir haftalık yenidoğan bebeklerde diğer pediatrik hastalara göre lamivudin klerensi
daha düşüktür ve bu da yenidoğanın immatür böbrek fonksiyonlarına ve değişen ilaç
emilimine bağlanmaktadır. Bu yüzden yetişkin ve pediatrik hastalarda birbirine yakın
sonuçlar elde etmek için yenidoğanda önerilen doz günde iki kez 2 mg/kg'dır. Fakat
bir haftadan daha küçük pediatrik hastalar için herhangi bir çalışma ve veri bulunmamaktadır.

Yaşlı Hastalar

65 yaş üstü hastalar için farmakokinetik bilgi mevcut değildir.

Hamilelerde farmakokinetik

Lamivudin farmakokinetiği, hamile olmayan hastalardakine benzerdir.
Lamivudinin, insanlarda pasif geçişle uyumlu olarak plasentaya geçtiği bilinmektedir,
lamivudinin yenidoğan serumundaki ile maternal ve göbek bağı serumunda bulunan konsantrasyonları
birbirine yakındır.

ENDİKASYONLARI

Epivir'in diğer anti-retroviral ilaçlarla kombinasyonu, HIV ile
enfekte erişkinlerin ve çocukların tedavisinde

endikedir.

KONTRENDİKASYONLARI

Epivir kullanımı, lamivudine veya preparatın bileşiminde bulunan
diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR / ÖNLEMLER

Epivir'in monoterapi olarak kullanılması önerilmemektedir. Hastalara,
Epivir dahil olmak üzere, güncel antiretroviral tedavinin, HlV'in cinsel temas ya
da kanla bulaşma yolu ile başkalarına bulaşması riskini önlediğinin kanıtlanmadığı
belirtilmelidir. Uygun önlemlerin uygulanmasına devam edilmelidir. Epivir veya diğer
antiretroviral tedavi alan hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun
diğer komplikasyonlarını geliştirmeye devam edebilirler ve bu nedenle HIV enfeksiyonu
hastaları tedavi sırasında tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetimde tutulmalıdırlar.

Renal Yetmezlik

Orta-ciddi renal yetmezliği olan hastalarda, azalan klirense
bağlı olarak lamivudinin plazma konsantrasyonları (AUC) artar. Bu nedenle böbrek
yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Pankreatit

Epivir alan bazı hastalarda pankreatit görülmüştür. Bununla birlikte,
bunun ilaç tedavisine mi, yoksa altta yatan HIV hastalığına bağlı olarak mı ortaya
çıktığı açık değildir. Hastada abdominal ağrı, bulantı, kusma veya biyokimyasal
değerlerde yükselme meydana geldiğinde pankreatit ihtimali gözönünde tutulmalıdır.
Pankreatit olmadığı teşhisi kesinlik kazanıncaya kadar Epivir kullanımı durdurulmalıdır.

Laktik Asidoz/Steatozla beraber ciddi Hepatomegali

HIV enfeksiyonu tedavisinde tek veya kombine kullanılan ve lamivudini
de içine alan antiretroviral nükleozid analoglarının kullanımı sonrası laktik asidoz,
ölümcül vakaları da içeren steatozlu ciddi hepatomegali bildirilmiştir. Bu vakaların
çoğu kadınlarda görülmüştür. Herhangi bir hastaya Epivir uygulanmadan önce bu karaciğer
hastalığıyla ilgili riskler hakkında hastalar uyarılmalıdır. Hastanın klinik veya
laboratuvar bulguları laktik asidozu veya hepatotoksisiteyi destekliyorsa Epivir
tedavisine ara verilmelidir.

Hepatit B ile ko-enfekte hastalar

Epivir'in klinik çalışmalarda ve pazarda kullanımının ardından
kronik HBV hastalığı olan bazı hastalarda Epivir'in kesilmesine bağlı olarak klinik
ve laboratuvar bulgularıyla kanıtlanan rekürran hepatit vakaları görülmüştür, bunların
dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalarda ciddi sonuçları olabilir. Eğer
HIV ve HBV koenfeksiyonu olan bir hastada Epivir kullanımına ara verilecekse hastanın
karaciğer fonksiyon testleri ve HBV replikasyon markırları periyodik olarak izlenmelidir.

Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı

Gebelik kategorisi C. Epivir'in insan gebeliğinde emniyeti
ile ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Lamivudinin, insanlarda plasentaya geçtiği bilinmektedir.
Gebelik sırasında uygulama ancak elde edilecek yarar beklenen riskden fazla ise
düşünülmelidir. Bazı uzmanlar HIV ile enfekte annelerin hastalığın geçişini önlemek
açısından bebeklerini emzirmemelerini önermektedir. Oral uygulamadan sonra lamivudinin
anne sütüyle atılan miktarı serumdakine yakındır (1-8 |xg/ml). İlaç anne sütüne
geçebileceği için, Epivir alan annelere bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Araba kullanmaya ve makine kullanmaya etkisi

Epivir'in araba veya makina kullanmaya etkisini araştıran çalışma
yoktur. Ayrıca bu tür aktivitelere zararlı bir etki, lamivudinin farmakolojisinden
belirlenemez. Buna rağmen, hastanın klinik durumu ve Epivir ile advers etki profili,
hastanın araba kullanma yeteneği veya makine kullanması değerlendirilirken dikkate
alınmalıdır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

HIV hastalığının tek başına Epivir veya diğer anti-retroviral
ilaçlarla kombine tedavisi sırasında aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Bunların
çoğunun kullanılan tibbi ürünlerle mi yoksa hastalığın altında yatan nedenlerle
mi ilişkili olduğu açık değildir:

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın değil
(>1/1000, <1/100), nadir (>1/10000,

< 1/1000), çok nadir (<1/10000)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın değil: Nötropeni, anemi, trombositopeni.

Çok nadir: Saf kırmızı hücre aplazisi.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş ağrısı.

Çok nadir: Parestezi. Neden sonuç ilişkisi açık olmamakla beraber
periferal nöropati rapor edilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, üst karın bölgesinde ağrı, diyare.

Nadir: Tedavi ile ilişkisi açık olmayan pankreatit, serum amilazda
yükselme.

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın değil: Serum karaciğer enzimlerinde (AST, ALT) geçici
yükselme.

Deri ve subkutan doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi.

Kas ve iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas hastalıkları.

Nadir: Rabdomiyoliz.

Genel hastalıklar ve uygulama yeri hastalıkları

Yaygın: Bitkinlik, kırıklık, ateş bildirilmiştir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE HEKİMİNİZE BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ

Epivir'in sınırlı metabolizması, plazma proteinlerine bağlanması
ve hemen hemen tümüyle değişmemiş lamivudin olarak renal atılımına bağlı olarak
diğer ilaçlarla etkileşme ihtimali çok azdır. Lamivudin başlıca aktif organik katyonik
sekresyonla atılır. Bundan dolayı eliminasyonu başlıca organik katyonik transport
sistemi ile renal sekresyon olan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin; trimetoprim) olası
etkileşimler düşünülmelidir. Diğer aktif maddeler (örneğin; ranitidin, simetidin)
sadece bu mekanizmanın bir kısmı ile elimine olurlar ve lamivudin ile etkileşim
göstermezler. Aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyon ile atılan
aktif maddelerin lamivudin ile klinik olarak önemli etkileşimleri yoktur. Lamivudin
ile zidovudin birlikte uygulandığında Cmaks'da hafif bir yükselme (%28) olur ama
tamamına bakıldığında AUC değişmez. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerine
etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik özellikleri). Trimetoprim/sülfometaksazol (ko-trimaksazol)
160 mg/800 mg verilmesi lamivudin plazma seviyesinde %40'a yakın bir artışa neden
olmaktadır. Bununla birlikte, hastada renal yetmezlik yoksa lamivudin için doz ayarlaması
gerekmez (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Lamivudinin, trimetoprim veya sülfometaksazol
farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Pneumocystis carinii pnömonisi ve toksoplazmozis
tedavisi için yüksek dozda ko-trimoksazol ile Epivir kullanılması ile ilgili hiçbir
çalışma yoktur. Lamivudin, zalsitabin ile birlikte kullanıldığında zalsitabinin
intrasellüler fosforilasyonunu inhibe edebilir. Bu nedenle Epivir'in zalsitabin
ile kombinasyon halinde kullanılması önerilmemektedir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

(Hekim tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde)

Epivir tedavisine HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda tecrübeli
bir hekim tarafından başlanmalıdır. Epivir yiyecekle veya yiyeceksiz alınabilir.

Yetişkin ve 12 yaşından büyük adolesanlarda: Önerilen
Epivir dozu günde 300 mg'dır. Bu günde iki defa 150 mg tablet veya bir defada 2
adet 150 mg tablet şeklinde uygulanabilir.

Çocuklar: Tablet alamayan hastalar ve çocuklar için Epivir'in
oral solüsyon formu mevcuttur.

3 ayın altındaki çocuklar: Özel doz önerileri için yeterli
bilgi yoktur.

3 ay-12 yaş arası çocuklar: Önerilen doz günde maksimum
300 mg'a kadar günde iki kez 4 mg/kg'dır.

Renal yetmezlik: Orta-şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda
düşük klerense bağlı olarak lamivudin plazma seviyeleri (AUC) artar (Bkz. Farmakokinetik
Özellikler). Bu nedenle kreatinin klerensi 50 ml/dk'dan az olan hastalar için doz
rejimi aşağıda tablodaki gibi azaltılmalıdır. Aynı miktarda ayarlama, renal yetmezliği
olan pediatrik hastalar için de yapılmalıdır.

Hepatik yetmezlik: Orta-şiddetli hepatik yetmezliği bulunan
hastalarda renal yetmezlik eşlik etmediği sürece doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Farmakokinetik
Özellikleri).

Yaşlı Hastalar: Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur.
Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve
hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel bakım tavsiye edilmelidir.

AŞIRI DOZAJ

İnsanda akut aşırı dozaj alınması ile ilgili veriler sınırlıdır.
Ölüm olmamıştır ve hastalar iyileşmiştir. Bu şekilde doz aşımını takiben herhangi
bir spesifik belirti veya semptom tanımlanmamıştır. Eğer doz aşımı olursa, hasta
izlenmeli ve standart destek tedavi gerektiği şekilde uygulanmalıdır. Lamivudin
diyalizle atılabildiğinden aşırı dozaj durumlarında devamlı olarak hemodiyaliz yapılabilir
ancak bununla ilgili çalışma mevcut değildir.

SAKLAMA KOŞULLARI

2-30°C arasında saklayınız.

ÇOCUKLARIN ULAŞAMAYACAĞI YERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ.

TİCARİTAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

Epivir film tablet 150 mg, 60 tablet, çocuklar için emniyet kapaklı,
polietilen şişede.

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ

Epivir oral solüsyon, 10 mg/ml, 240 ml, çocuklar için emniyet
kapaklı polietilen şişede.

RUHSAT SAHİBİNİN İSİM VE ADRESİ

GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş., Levent/İstanbul.

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

05.03.1997 - 101/49

ÜRETİM YERİ İSİM VE ADRESİ

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Polonya.

Prospektüs onay tarihi: 26.05.2006 Reçete ile satılır.
9266 JO 05/08.10.2003/06/C