FASTURTEC I.V. İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN TOZ İÇEREN FLAKON VE ÇÖZÜCÜ İÇEREN

FASTURTEC I.V. İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ İÇİN TOZ İÇEREN FLAKON
VE ÇÖZÜCÜ İÇEREN

(GLAXO WELLCOME - FRANSA) SANOFİ A VENTİS

İntravenöz İnfüzyon

Steril-Apirojen

FORMÜLÜ

Bir ml'de

Etkin madde çözeltisi: Rasburikaz 1.5 mg, Disodyum fosfat dihidrat
mak. 1.0 mg, Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat mak. 0.06 mg

Diğer maddeler: Alanin 15.90 mg, Mannitol 10.60 mg, Disodyum
fosfat dodekahidrat 12.6 mg-14.3 mg

Çözücü: Poloxamer 188 1.0 mg, Enjeksiyonluk su 1 ml

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik özellikleri

İnsanlarda, pürin katabolizmasının son basamağı ürik asittir.
Sitoredüktif kemoterapi sırasında, büyük miktarda habis hücrenin lizise uğramasını
takiben plazma ürik asit düzeylerinde ortaya çıkan akut yükselme, ürik asit kristallerinin
böbrek tubuluslarında çökmesine bağlı olarak, böbrek fonksiyonunun bozulmasına ve
böbrek yetmezliğine neden olabilir. Rasburikaz, ürik asidin allantoine enzimatik
oksidasyonunu katalize eden, çok kuvvetli bir ürikolitik ajandır (allantoin, suda
eriyebilen ve böbrekler aracılığıyla kolaylıkla idrarla atılan bir üründür).

Ürik asidin enzimatik oksidasyonu, stokiometrik olarak hidrojen
peroksit açığa çıkışıyla sonuçlanır. Normal düzeyin üzerindeki hidrojen peroksit
artışı, endojen antioksidanlar aracılığıyla elimine edilebilir. Bu nedenle, hemoliz
riski yalnızca G6PD eksikliği ve kalıtımsal anemi hastalarında söz konusudur.

Sağlıklı gönüllülerde, Fasturtec'in 0.05 mg/kg-0.20 mg/kg doz
aralığında uygulanması sonucunda, plazma ürik asit düzeylerinde doza-bağlı belirgin
azalma gözlenmiştir.

Önerilen dozların uygulandığı randomize, karşılaştırmalı bir
Faz III çalışmasında, Fasturtec'in allopürinole kıyasla anlamlı düzeyde daha hızlı
bir etki başlangıcına sahip olduğu gösterilmiştir. İlk dozdan 4 saat sonra, başlangıç
plazma ürik asit konsantrasyonlarına göre ortalama yüzde değişikliği açısından,
Fasturtec grubunda -%86.0 ile, allopürinol grubuna kıyasla (-%12.1) anlamlı fark
saptanmıştır (p<0.0001).

Hiperürisemik hastalarda normal ürik asit düzeylerinin ilk belirlenmesine
kadar geçen süre, Fasturtec için 4 saat, allopürinol içinse 24 saattir. Ayrıca,
bu hasta grubunda ürik asit düzeylerinin bu hızlı kontrolüne, böbrek fonksiyonlarında
düzelmeler de eşlik etmektedir. Bu düzelmeler, serum fosfat yükünün etkin bir şekilde
atılmasını sağlayarak, böbrek fonksiyonlarının kalsiyum/fosfor çökmesi nedeniyle
daha çok bozulmasını önler.

Farmakokinetik özellikleri

Rasburikazın 0.20 mg/kg/gün dozunda infüzyonunu takiben, kararlı
duruma 2-3 gün içinde ulaşılır. Rasburikazın beklenmedik ölçüde bir birikimi gözlenmemiştir.
Hastalarda saptanan dağılım hacmi 110-127 ml/kg arasında olup, fizyolojik vasküler
hacimle karşılaştırılabilir düzeydedir. Rasburikazın klerensi 3.5 ml/saat/kg ve
eliminasyon yarı-ömrü 19 saattir. Farmakokinetik çalışmalara alınan hastaların çoğunu
çocuklar ve ergenler oluşturmuştur. Bu sınırlı verilere göre, klerensin çocuklarda
ve ergenlerde, yetişkinlere kıyasla daha yüksek olduğu (%35), bu durumun da, ilacın
sistemik dolaşıma geçen miktarını düşürdüğü düşünülmektedir.

Rasburikaz bir proteindir ve bu nedenle;

• Proteinlere bağlanması beklenmez.

• Metabolik parçalanması diğer proteinlerle aynı yolu izler (peptid
hidrolizi gibi).

• İlaçlarla etkileşmesi beklenmez.

Rasburikazın böbrek yoluyla eliminasyonu, rasburikaz klerensinde
minör bir yol olarak görülmektedir. Metabolizmanın peptid hidrolizi ile gerçekleştiği
kabul edildiğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğunun farmakokinetik özellikleri
değiştirmesi beklenmez.

ENDİKASYONLARI

Kemoterapi başlangıcında, yüksek tümör yükü olan hematolojik
maligniteli hastalar ile hızlı tümör lizisi veya küçülmesi riski taşıyan hastalarda,
akut böbrek yetmezliğinden korunmak amacı ile akut hiperüriseminin tedavisi ve profilaksisinde.

KONTRENDİKASYONLARI

• Ürikazlara veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi
birine karşı aşırı duyarlılık.

• G6PD (glikoz 6 fosfat dehidrogenaz) eksikliği ve hemolitik
anemiye neden olan diğer hücresel metabolik hastalıklar. Hidrojen peroksit, ürik
asidin allantoine dönüşümünün bir yan ürünüdür. Hidrojen peroksidin neden olabileceği
hemolitik anemilerin önlenmesi amacıyla, Fasturtec bu hastalıkların bulunduğu kişilerde
kullanılmamalıdır.

UYARILAR / ÖNLEMLER

ANAFLAKSİ

Diğer proteinler gibi Rasburikazda, insanlarda alerjik cevaplara
neden olma potansiyeli taşır. Fasturtec ile elde edilen klinik deneyim, hastaların
alerjik tipte istenmeyen etkiler, özellikle anaflaksi dahil ciddi aşırı duyarlılık
reaksiyonlarının başlangıcı açısından, yakın takibe alınması gerektiğini ortaya
koymuştur (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Böyle bir durumda, tedaviye hemen ve
süresiz olarak son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

METHEMOGLOBİNEMİ

Fasturtec kullanan hastalarda methemoglobinemi rapor edilmiştir.
Methemoglobinemi gelişen hastalarda Fasturtec uygulamasına hemen ve süresiz olarak
son verilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).

HEMOLİZ

Fasturtec kullanan hastalarda hemoliz rapor edilmiştir. Hemoliz
gelişmesi durumunda, tedaviye hemen ve süresiz olarak son verilmeli ve uygun önlemler
alınmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler).

ÜRİK ASİT ÖLÇÜMLERİ

Fasturtec ile tedavi sırasında, plazma ürik asit düzeylerinin
doğru olarak ölçülebilmesini sağlamak için kan örneği alınırken örnek alım prosedürü
sıkı şekilde takip edilmelidir. Fasturtec oda sıcaklığında saklanan kan örneklerinde
ürik asidin enzimatik olarak bozunmasına neden olabileceğinden, kan örnekleri daha
önce soğutulmuş ve antikoagülan olarak heparin içeren tüplere alınmalıdır. Örnekler
bir buzlu su banyosu içine yerleştirilmeli ve ürik asit analizi 4 saat içinde yapılmalıdır
(Bkz. "Kullanma Talimatı").

Atopik alerji hikayesi olan hastalarda dikkatli olmak gerekir.

Bugün için, çoklu tedavi kürlerini önerebilmek için, tekrarlayan
tedavi uygulanmış hastalardan elde edilen yeterli veri yoktur. Rasburikaz uygulanan
sağlıklı gönüllülerde ve tedavi gören hastalarda, anti-rasburikaz antikorları saptanmıştır.

Fasturtec uygulaması, ürik asit düzeylerini normal düzeylerin
altına indirir. Bu mekanizma, hiperüriseminin bir sonucu olarak ürik asit kristallerinin
böbrek tubuluslarında çökmesi nedeniyle oluşan böbrek yetmezliği gelişme olasılığını
azaltır. Tümör lizisi, hiperfosfatemi, hiperkalemi ve hipokalsemiyle de sonuçlanabilir.
Fasturtec bu anomalilerin tedavisinde doğrudan etkinlik göstermez. Bu nedenle hastalar
yakından izlenmelidir.

Fasturtec, miyeloproliferatif hastalıkları bulunan hipeürisemili
hastalarda incelenmemiştir.

Fasturtec ve allopürinolün birbiri ardınca kullanımını destekleyecek
veri bulunmamaktadır.

Gebelik ve Laktasyonda Kullanım

Gebelik Katagorisi: C.

Rasburikaz için, gebelik sırasında kullanımıyla ilgili klinik
veri yoktur. İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. Fasturtec, gebelik sırasında
veya süt veren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Rasburikaz'ın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Araç ve Makina Kullanmaya Etkisi

Araç ve makine kullanmaya etkisi ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Fasturtec, ilerlemiş malignitelerin sitoredüktif kemoterapisine
ek olarak, destek tedavisi şeklinde uygulanmaktadır; advers olayların nedenini değerlendirmek,
altta yatan hastalık ve tedavisinden beklenen advers olayların anlamlı yükü nedeniyle,
zordur.

İlaca bağlı en önemli advers olaylar, başlıca döküntü olmak üzere
alerjik reaksiyonlardır. Bronkospazm (< %1) vakaları ve anaflaksi dahil (<
%1) ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına da Fasturtec'in neden olduğu düşünülmektedir.

Fasturtec nadiren hemoliz ve methemoglobinemi gibi hematolojik
bozukluklara neden olmuştur. Rasburikaz aracılığıyla ürik asidin allantoine enzimatik
dönüşümü sırasında hidrojen peroksit açığa çıkmaktadır. G6PD eksikliği olan hastalar
gibi risk altındaki hasta grubunda hemolitik anemi veya methemoglobinemi gözlenmiştir.
Çalışmalarda, hastaların < %1'inde hemolitik anemi gelişmiş ve bu hastaların
birinde G6PD eksikliği bulunduğu belirlenmiştir.

Ayrıca, klinik çalışmalarda rapor edilen ve Fasturtec'in neden
olduğu düşünülen 3 veya 4. derece advers etkiler sistem organ klasifikasyonuna ve
görülme sıklığına göre aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Sık: (> 1/100, < 1/10)

Nadir: (> 1/1000, < 1/100)

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER

Metabolizma çalışmaları yapılmamıştır. Bir enzim olan rasburikazın,
ilaç etkileşmelerine neden olması beklenmez.

GEÇİMSİZLİK

Fasturtec, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Olası ilaç geçimsizliklerini önlemek amacıyla, rasburikaz infüzyonu,
kemoterapötik ajanların uygulanması amacıyla kullanılandan farklı bir infüzyon setinden
verilmelidir. Farklı bir infüzyon seti kullanılması mümkün değilse, kemoterapötik
ajanlarve Rasburikaz uygulamaları arasında, infüzyon seti %0.9'luk NaCI çözeltisiyle
yıkanmalıdır.

İnfüzyon için filtre kullanılmamalıdır.

Geçimsizlik olasılığı nedeniyle, seyreltme için dekstroz çözeltisi
kullanılmamalıdır.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Fasturtec hematolojik malignitelerin kemoterapisi konusunda eğitim
almış bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Fasturtec yalnızca kemoterapinin başlangıcı sırasında veya kemoterapi
başlangıcından hemen önce uygulanmalıdır; çünkü, bugün için, çoklu tedavi kürlerinde
Fasturtec kullanımını önerecek yeterli veri bulunmamaktadır.

Fasturtec'in önerilen dozu 0.20 mg/kg/gün'dür. Fasturtec, 50
ml 9 mg/ml (%0.9'luk) sodyum klorür çözeltisi içinde, günde bir kez, 30 dakikalık
intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (Bkz. KullanmaTalimatı).

Fasturtec ile tedavi süresi 5 ila 7 gün arasında değişir.

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar gibi özel hasta
gruplarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Rasburikaz uygulaması, sitoredüktif kemoterapiye başlanırken,
zamanlama veya programlamada herhangi bir değişiklik yapılmasını gerektirmez.

Rasburikaz çözeltisi 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
Olası bir ilaç geçimsizliğini önlemek amacıyla, rasburikaz çözeltisi infüzyonu,
kemoterapötik ajanların infüzyonu için kullanılandan ayrı bir infüzyon setinden
verilmelidir. Farklı bir infüzyon setinin kullanılması mümkün değilse, infüzyon
seti, kemoterapötik ajanlar ve rasburikaz infüzyonu arasında, %0.9'luk NaCI çözeltisiyle
yıkanmalıdır (Uygulama ile ilgili talimatlar için bkz. Kullanma Talimatı).

Rasburikaz in vitro ortamda ürik asidi degrade edebileceğinden,
plazma ürik asit düzeyleri için kan örneği alınırken özel önlem almak gerekir (Bkz.
KullanmaTalimatı).

Kullanma Talimatı

Seyreltilmeden kullanılmamalıdır.

Rasburikaz, ambalaj içinde sunulan 1 ml'lik çözücünün tamamı
ile rekonstitüe edilmelidir. 1.5 mg/ml rasburikaz konsantrasyonuna rekonstitüe edilen
çözelti daha sonra 9 mg/ml (%0.9'luk) sodyum klorür intravenöz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

Rekonstitüsyon

Bir ampul çözücü içeriği, bir rasburikaz flakonuna eklenir, daha
sonra, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda, çok yavaş bir şekilde döndürülerek
karıştırılır.

Flakonu çalkalamayınız.

Kullanım öncesinde çıplak gözle inceleyiniz. Sadece partikül
içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Yalnızca tek kullanım içindir, kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Çözücü, koruyucu madde içermez. Bu nedenle, rekonstitüe edilerek
hazırlanan çözelti, kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda seyreltilmelidir.

İnfüzyon öncesi seyreltme

Gerekli olan rekonstitüe çözelti miktarı, hastanın vücut ağırlığına
bağlıdır. Bir uygulama için gerekli olan rasburikaz miktarını elde etmek için birkaç
flakon kullanılması gerekebilir. Bir ya da daha fazla flakondan alınan gerekli miktar
rekonstitüe çözelti hacmi, 50 ml çözelti elde edecek şekilde 9 mg/ml (%0.9'luk)
NaCI çözeltisi ile seyreltilir. İnfüzyon için elde edilen nihai çözeltideki rasburikaz
konsantrasyonu hastanın vücut ağırlığına bağlıdır.

Rekonstitüe edilerek hazırlanan çözelti koruyucu madde içermez.
Bu nedenle seyreltilen çözelti hemen infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

İnfüzyon

Nihai çözelti 30 dakikalık infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

Kan Örneklerinin Muamelesi

Bir hastanın ürik asit düzeyinin izlenmesi gerektiğinde, örnek
alınırken, ürik asidin ex vivo degradasyonunu minimum düzeye indirebilmek için,
örnek alım prosedürü sıkı şekilde takip edilmelidir. Kan, daha önce soğutulmuş ve
antikoagülan olarak heparin içeren tüplere alınmalıdır. Örnekler bir buzlu-su banyosu
içine yerleştirilmelidir. Plazma örnekleri, hemen, daha önceden soğutulmuş bir santrifüj
makinesiyle (4°C) hazırlanmalıdır. Son olarak, plazma bir buzlu-su banyosunda saklanmalı
ve ürik asit analizi 4 saat içinde yapılmalıdır.

DOZ AŞIMI

Fasturtec ile doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Fasturtec'in
etki mekanizması göz önünde alındığında, doz aşımının, düşük veya belirlenemeyen
plazma ürik asit konsantrasyonlarına ve artmış hidrojen peroksit üretimine neden
olması beklenmektedir. Aşırı doz aldığından şüphe edilen hastalar hemoliz açısından
izlenmeli ve Fasturtec'in bilinen spesifik antidotu olmadığından, genei destekleyici
önlemler alınmalıdır.

SAKLAMA KOŞULLARI

Enjeksiyonluk tozu 2-8°C'de buzdolabında ve ışıktan korumak için
orijinal ambalajında saklayınız. Dondurmayınız.

Rekonstitüe edilmiş ve seyreltilmiş çözelti derhal kullanılmalıdır.
Bununla birlikte 2-8°C'de buzdolabında saklanmak koşuluyla en geç 24 saat içinde
kullanılabilir.

ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ, ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE VE AMBALAJINDA
SAKLAYINIZ.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

3 adet 1.5 mg rasburikaz içeren flakon ve 3 adet 1 ml çözücü
içeren ampul

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ

Fasturtec 7.5 mg/5 ml I.V. İnfuzyonluk Çözelti için Toz İçeren
Flakon ve Çözücü İçeren Ampul

RUHSAT SAHİBİ VE İTHAL EDEN

Sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti. No: 209 4. Levent-İstanbul

İMAL YERİ

Glaxo WELLCOME Production Notre Dame deBondville/Fransa

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

04.05.2007 - 122/47

Prospektüs onay tarihi: 29.06.2007