KOLESTOR FİLM TABLET 10 mg

KOLESTOR® FİLM TABLET 10 mg

FORMÜLÜ

Her tablette 10 mg atorvastatin (kalsiyum olarak) bulunur.

Boyar madde: Titanyum dioksit

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik Özellikleri

Atorvastatin, 3-hidroksi-3metil-glutaril-koenzim A'nın, mevalonata
dönüştürülmesinden sorumlu hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktazın selektif,
kompetitif inhibitörüdür. Mevalonat, kolesterol dahil sterollerin bir prekürsörüdür.
Trigliseritler ve kolesterol karaciğerde Çok Düşük Dansiteli Lipoproteine (VLDL)
katılır ve periferik dokulara iletilmek üzere plazmaya salınır. Düşük dansiteli
lipoprotein (LDL), VLDL'den oluşur ve temel olarak yüksek afiniteli LDL reseptörleriyle
katabolize olurlar.

Atorvastatin, HMG-CoA redüktazı ve karaciğerde kolesterol sentezini
inhibe ederek plazma kolesterol ve lipoprotein düzeylerini düşürür. Hücre yüzeylerindeki
hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırarak, LDL'nin hücre içine geçişini ve
katabolizmasını hızlandırır.

Atorvastatin, LDL yapımını ve LDL partikül sayısını azaltır.
LDL reseptör aktivitesinin belirgin ve uzun süreli olarak artması yanında, dolaşımdaki
LDL kalitesinde de yararlı değişiklikler sağlar.

Dolaşımdaki HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin yaklaşık
%70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Atorvastatinin total kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein
B ve trigliserit düzeyini azaltırken, HDL-kolesterol düzeyini doza bağlı olarak,
aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde, değişen derecelerde yükselttiği gösterilmiştir.

Primer hiperkolesterolemili hastalarda doz yanıtı

Bu sonuçlar, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi, ailesel
olmayan formlardaki hiperkolesterolemi ve insüline bağlı olmayan diabetes mellitus'lu
hastaları da içeren karma hiperlipidemili hastalarda da geçerlidir.

Atorvastatin, apolipoprotein A-I'de değişken ancak az miktarda
artış oluşturmuştur. Bununla birlikte, açık bir doz yanıt etkisi saptanamamıştır.

Atorvastatin, lipit düşürücü ilaçlara genellikle yanıt vermeyen
homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalardaki LDL kolesterol düzeyinin düşürülmesinde
de etkilidir. Bir çalışmada, daha önceki en yüksek kombinasyon dozlarında LDL-kolesterol
düzeyinde %15 ya da daha az düşme sağlanan, yaşları 6-51 arasında değişen, homozigot
ailesel hiperkolesterolemili ya da ağır hiperkolesterolemili 41 hastayada günde
40-80 mg atorvastatin uygulanmıştır. Homozigot ailesel hiperkolesterolemili 24 hastaya
80 mg atorvastatin verilmiştir. Bu 24 hastanın 19'unda LDL kolesterol düzeyinde
%15'ten fazla (ortalama %26, %18-%42 arasında) azalma elde edilmiştir.

Farmakokinetik Özellikleri

Emilim: Atorvastatin oral yoldan alındıktan sonra hızla
emilir. En yüksek plazma konsantrasyonuna 1-2 saat içinde ulaşır. Dozla orantılı
olarak emilim miktarı artar. Atorvastatinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12,
HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlanımı yaklaşık %30'dur.
Sistemik yararlanımın düşük oluşu, sindirim sistemi mukozasındaki presistemik klerensine
ve/veya karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasına bağlıdır.

Dağılım: Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık
381 litredir. Plazma proteinlerine > %98 oranında bağlanır.

Metabolizma: Atorvastatin, sitokrom P450 3A4 ile metabolize
olarak orto- ve parahidroksi türevlerine ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine dönüşür.
In vitro koşullarda, orto- ve parahidroksi metabolitlerinin HMG-CoA redüktaz inhibisyonu,
atorvastatininkine eştir. Dolaşımdaki HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin yaklaşık
%70'i aktif metabolitlerine bağlıdır.

Atılım: Atorvastatin, karaciğer ve/veya karaciğer dışındaki
metabolizmayı takiben temel olarak safra ile atılır. Bununla birlikte, belirgin
bir enterohepatik sirkülasyon göstermez. Atorvastatinin insanlardaki ortalama plazma
eliminasyon yarılanma süresi yaklaşık 14 saattir. Aktif metabolitlerin de katkıları
nedeniyle, HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin yarılanma süresi yaklaşık 20-30
saattir.

Yaşlı hastalar: Lipitler üzerindeki etkileri benzer olmakla
birlikte, atorvastatinin yaşlılardaki (> 65) plazma konsantrasyonu, genç erişkinlerdekinden
yüksektir.

Çocuklar: Atorvastatinin çocuklardaki farmakokinetiği
ile ilgili bilgi yoktur.

Cinsiyet: Atorvastatinin kadınlardaki konsantrasyonu erkeklerdekinden
farklıdır (Cmax yaklaşık %20 yüksek, AUC yaklaşık %10 düşük). Bu fark klinik açıdan
anlamsızdır. Erkekler ve kadınlarda, lipitler üzerindeki etkileri açısından anlamlı
birfark saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği: Böbrek hastalığı, atorvastatinin plazma
konsantrasyonu ya da lipitler üzerindeki etkilerini değiştirmez.

Karaciğer yetmezliği: Kronik alkolik karaciğer hastalığı
bulunanlarda, atorvastatinin plazma konsantrasyonları belirgin olarak artar. Childs
Pugh A hastalığı olanlarda Cmax ve AUC 4 kat artarken, Childs-Pugh B hastalığında
Cmax yaklaşık 16 kat, AUC yaklaşık 11 kat artar.

ENDİKASYONLARI

Kolestor, diyet ya da diğer farmakolojik olmayan önlemlerin yetersiz
kaldığı primer hiperkolesterolemi, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi ya da
kombine (karma) hiperlipidemili hastalarda, yüksek total kolesterol, LDL-kolesterol,
apolipoprotein B ve trigliserit düzeylerinin düşürülmesinde diyete ek olarak kullanılır.

Kolestor, aynı zamanda, diyet ya da diyet dışı önlemlerin yetersiz
kaldığı homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda yüksek total kolesterol,
LDL-kolesterol ve apolipoprotein B düzeyinin düşürülmesinde diğer önlemlere ek olarak
kullanılır.

KONTRENDİKASYONLARI

Atorvastatine ya da bileşiminde bulunan diğer maddelerden herhangi
birine karşı aşırı duyarlı olanlarda, aktif karaciğer hastalığı bulunanlarda ya
da açıklanamayan bir nedenle serum transaminaz düzeylerinin sürekli olarak normalin
üst değerinin üç katından yüksek olduğu hastalarda, gebelik döneminde, emziren annelerde
ve yeterli kontrasepsiyon önlemierinin alınmadığı gebe kalma olasılığı bulunan hastalarda
kullanılmamalıdır.

UYARILAR / ÖNLEMLER

Atorvastatin kullanımından önce hiperkolesteroleminin tedavisi
için uygun diyet, egzersiz ve obez hastaların kilo vermesi ve altta yatan medikal
nedenlerin düzenlenmesine yönelik tedaviler başlatılmalıdır.

Atorvastatinin fibrik asit türevleri (gemfibrozil ve fenofibrat
gibi) ile kullanımı miyopati riskini artırır.

Karaciğer üzerindeki etkileri

Karaciğer işlevlerinin uygun değerlendirilebilmesi için, tedaviye
başlama anında ve 12 haftalık tedavi süresinden sonra karaciğer fonksiyon testlerinin
yapılıp, her 6 ayda bir tekrarlanması önerilir. Karaciğer hasarını düşündüren bulgu
ve belirtilerin ortaya çıktığı hastalarda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.
Transaminaz düzeylerinin yükseldiği saptanan hastalar, bu yükselme kaybolana kadar
izlenmelidir. AST veya ALT düzeylerinin, normalin üst sınırının üç katından fazla
olarak seyretmeye devam etmesi durumunda, dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi
önerilir.

Fazla miktarda alkol kullananlarda ya da karaciğer hastalığı
öyküsü bulunanlarda dikkatle kullanılmalıdır.

İskelet kasları üzerine etkileri

Atorvastatin tedavisi uygulanan hastalarda komplikasyonsuz miyalji
bildirilmiştir. CPK düzeylerinin belirgin olarak yükselmesi ile birlikte miyopati
tanısı konur veya miyopatiden kuşkulanılırsa, atorvastatin tedavisi kesilmelidir.
Miyopatiyi düşündüren bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı hastalarda CPK düzeyi
ölçülmelidir. CPK düzeyindeki belirgin yükselmenin devam etmesi durumunda dozun
azaltılması ya da atorvastatin tedavisinin kesilmesi önerilir.

Göğüs ağrısının ayırıcı tanısında miyokard enfarktüsü olasılığını
değerlendirirken, bu CPK yükselmeleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu gruptaki diğer ilaçlarda olduğu gibi, seyrek olarak rabdomiyoliz
ile birlikte akut böbrek yetmezliği ve miyoglobinüriye yol açtığı bildirilmiştir.

Hastaya verilmesi gereken bilgiler

Hastalara, beklenmeyen kas güçlüğü, kas gerginliği veya güç kaybı
durumunda derhal hekime başvurmaları gerektiği uyarısı yapılmalıdır.

Gebelik ve Emzirme

Gebelik Kategorisi X

Atorvastatin gebelik ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda uygun kontrasepsiyon önlemleri alınmalıdır.
Gebelik planlanıyorsa, atorvastatin tedavisi kesildikten sonra en az bir aylık bir
sürenin geçmesi beklenmelidir.

Araç ve Makine Kullanımına Etkisi

Atorvastatin kullanan hastaların araç ve makine kullanma yeteneğinde
azalmaya yol açabileceğini düşündüren hiçbir istenmeyen etkisi bildirilmemiştir.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Atorvastatin genellikle iyi tolere edilir. İstenmeyen etkiler
genellikle hafif ve geçicidir. Klinik araştırmalarda, 2502 hastanın sadece %2'sinden
azında atorvastatine bağlı yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmiştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, en sık (>%1) görülen atorvastatine
bağlı istenmeyen etkiler aşağıda sıralanmıştır;

Vücut genelinde: Gögüs ağrısı, nadiren baş ağrısı, grip
benzeri semptomlar, karın ağrısı, sırt ağrısı, alerjik reaksiyonlar ve asteni

Sindirim sistemi: Bulantı, nadiren kabızlık, diyare, dispepsi
ve meteorizm

Solunum sistemi: Bronşit, rinit, nadiren sinüzit ve farenjit

Deri: Döküntü, nadiren kaşıntı, alopesi ve cilt kurulugu

Kas-iskelet sistemi: Artrit, nadiren miyalji, artralji

Sinir sistemi: Uykusuzluk ve sersemleme

Atorvastatin kullanan hastaların %1.3'ünde serum ALT düzeyinin
yükseldiği bildirilmiştir. Atorvastatin kullanan 2483 hastanın 19'unda (%0.8), serum
ALT düzeyinin klinik açıdan anlamlı derecede (normal üst sınırın üç katından fazla)
yükselmiştir. Bu yükselme, hastaların hepsinde doza bağlı olarak ortaya çıkmış ve
düzelmiştir. On vakada, ilk yükselme tedaviye başlandıktan sonraki ilk 12 hafta
içinde ortaya çıkmıştır. ALT düzeyi, sadece bir hastada 36 hafta sonra yükselmiş
ve bir hastada hepatiti düşündüren semptomlar görülmüştür. Bu 19 hastanın sadece
9'unda tedavi kesilmiştir.

Klinik araştırmalarda, atorvastatin kullanan 2452 hastanın 62'sinde
(%2.5), diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerini kullanan hastaların ise %3.1'inde
serum CPK düzeyinin yükseldiği (normal üst sınır değerin 3 katından fazla) görülmüştür.
Serum CPK düzeyi, atorvastatin uygulanan hastaların sadece ll'inde (%0.4) normal
üst sınır değerin 10 katından fazlasına yükselmiştir. Bu 11 hastanın sadece 3'ünde
(%0.1) kas ağrısı, hassasiyet ya da güçsüzlük birlikte görülmüştür.

Atorvastatinle yapılan klinik çalışmalarda aşağıdaki istenmeyen
etkiler de bildirilmiştir. Ancak, bunların tümünün atorvastatinle ilişkili olup
olmadığı bilinmemektedir. Anjiyonörotik ödem, kas krampları, miyozit, miyopati,
parestezi, periferik nöropati, pankreatit, hepatit, kolestatik sarılık, iştahsızlık,
kusma, alopesi, kaşıntı, deri döküntüsü, empotans, hiperglisemi ve hipoglisemi.
İzole vakalarda göğüs ağrısı, sersemlik, anjina ve alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER

Atorvastatin ile aynı gruptaki diğer ilaçların siklosporin, fibrik
asit türevleri, eritromisin, azol grubu antifungal ilaçlar veya niasin ile birlikte
kullanılması, miyopati riskini artırır. Bu ilaçların atorvastatin ile kombine

kullanılması durumunda da miyopati riski artabilir.

Fenazon (antipirin), karaciğer mikrozomal enzim sistemiyle ilaç
metabolizmasının incelemesinde kullanılan nonspesifik bir modeldir. Sağlıklı gönüllülere
fenozonla birlikte atorvastatin multipl dozlarda uygulanmış, fenozonun farmakokinetiğinde
saptanamayacak ölçüde ya da çok az değişiklik gözlenmiştir (fenozonun klerensinde
değişiklik olmamış, ancak 4-hidroksifenozonun formasyon klerensi %20, norfenazonun
ise %8 artış göstermiştir).

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan sitokrom P450 izoenzim
ekspresyonu sağlayan hücrelerle yapılan daha spesifik/n vitro araştırmalar, diğer
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi atorvastatinin de sitokrom P450 3A4 ile metabolize
edildiğini, bu enzim sistemi ile metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşim olasılığının
bulunduğunu göstermiştir. Atorvastatin, bu izoenzim sistemi substratı olan diğer
ilaçlarla (immünmodülatörler, birçok antiaritmik ilaç, bazı kalsiyum kanal antagonistleri
ve bazı benzodiyazepinler gibi) kombine edileceğinde, iki ilacın da plazma düzeyininde
değişiklik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Atorvastatinin antihipertansif
ilaçlarla (ACE inhibitörleri, beta-blokerler, kalsiyum kanal antagonistleri ve diüretikler
dahil) veya hipoglisemik ilaçlarla birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik
açıdan anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir.

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinden edinilen deneyimlere
göre, atorvastatin, sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (bazı makrolit antibiyotikler
ve azol antifungaller) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Sitokrom
P450 3A4 indüksiyonuna yol açan ilaçların (rifampisin ve fenitoin gibi) atorvastatin
üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Digoksin: Atorvastatin ve digoksinin multipl dozlarda
birlikte kullanıldığı hastalarda, digoksinin kararlı durum plazma konsantrasyonunun
yaklaşık %20 yükseldiği görülmüştür. Digoksin kullanan hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Eritromisin: Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörü
olduğu bilinen eritromisin (günde 4 defa 500 mg) ile birlikte kullanılması, atorvastatinin
plazma konsantrasyonunun yükselmesine neden olmuştur.

Oral kontraseptifler: Atorvastatin, noretisteron ve etinil
östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte kullanıldığında, noretisteron
ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonu yükselmiştir. Oral kontraseptif dozunu
seçerken, bu konsantrasyon artışı göz önünde bulundurulmalıdır.

Kolestipol: Kolestipol ve atorvastatin birlikte kullanıldığında,
atorvastatinin plazma konsantrasyonu yaklaşık %25 oranında azalmış, ancak lipit
düzeyi üzerindeki etki, her iki ilacın ayrı ayrı kullanılmasına göre daha fazla
olmuştur.

Antasitler: Magnezyum ve aluminyum hidroksit içeren bir
oral antasit süspansiyonu ile birlikte kullanıldığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonu
yaklaşık %35 azalmış, ancak LDL-C düzeyindeki azalmada değişme olmamıştır.

Varfarin: Varfarin ile günde 80 mg atorvastatin birlikte
kullanıldığında, ilk 4 gün içinde protrombin zamanında minimum bir azalma (1.7 ±
0.4 saniye) meydana gelmiştir. Uygulamaya 15 gün devam edilmiş ve atorvastatin tedavisinin
sonunda protrombin zamanı normale dönmüştür. Herşeye rağmen, varfarin kullanan hastaların
tedavisine atorvastatin ilave edildiğinde, hastalar yakından izlenmelidir.

Simetidin: Yapılan etkileşim araştırmasında, simetidin
ve atorvastatin arasında etkileşim saptanmamıştır.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Kolestor tedavisine başlamadan önce, hasta standart kolesterol
düşürücü diyete alınmalı ve tedavi sırasında da bu diyete devam edilmelidir.

Kolestor'un önerilen başlangıç tedavi dozu, günde bir defa 10
veya 20 mg'lık bir tablettir. Başlangıç ve idame dozları, hastaların hedef LDL-C
düzeylerine (bkz. NCEP-tedavi kılavuzu) ve tedaviden alınan yanıta göre belirlenmelidir.
%45 veya üzeri LDL düşüşü hedeflenen hastalarda önerilen idame dozu, 40 mg'lık bir
tablettir. Doz ayarlamaları 4 hafta ya da daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. En
yüksek doz, günde bir defa 80 mg'dır. Tabletler günün herhangi bir zamanında, yemeklerle
veya aç karnına alınabilir.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine (Karma) Hiperlipidemi

Hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg ile kontrol sağlanır.
Tedaviye başladıktan sonra iki hafta içinde terapötik etki ortaya çıkar ve genellikle
4 hafta içinde en yüksek etki elde edilir. Uzun süreli tedavilerde etkide azalma
görülmez.

Tedavi hedefinin belirlenmesinde aşağıdaki tablodan yararlanılabilir.

NCEP ATP-III (National Cholesterole Education Programme - Adult
Treatment Panel - III)

Tedavi Kılavuzu ve LDL-Hedefleri

KKH = Koroner Kalp Hastalığı

YBD = Yaşam Biçimi Değişikliği

10 yıllık risk saptanması gereksizdir.

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Tedaviye günde bir defa 10 veya 20 mg ile başlanmalıdır. Dozlar
hastanın durumuna göre belirlenmeli, günde 40 mg'a ulaşılana kadar 4 haftada bir
ayarlanmalıdır. Daha sonra, doz günde en fazla 80 mg'a kadar yükseltilebilir ya
da günde 40 mg atorvastatin bir safra asit sekestranı (kolestipol gibi) ile kombine
olarak kullanılabilir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Erişkinler: Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaların
çoğunda günde 80 mg atorvastatin ile yanıt alınmıştır.

Çocuklar: Çocuklarda günde 80 mg'a kadar olan dozların
kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Yaşlı hastalarda kullanım

70 yaş ve üstü hastalarda, günde 80 mg'a kadar atorvastatin kullanımı
ile ilgili yeterli deneyim mevcuttur. Önerilen dozlarda, yaşlı hastalardaki etkililiği
ve güvenliliği, genel popülasyondakine benzerdir.

DOZ AŞIMI

Atorvastatin doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı
durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır.
Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CPK düzeyi izlenmelidir. Plazma proteinlerine
yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin atorvastatinin klerensini anlamlı olarak
artırması beklenmemektedir.

SAKLAMA KOŞULLARI

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında
saklayınız.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

Her film tablette 10 mg atorvastatin içeren 30 ve 90 tabletlik
blister ambalajlarda.

RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş. Büyükdere Cad. Ali
Kaya Sok. No:7 Levent 34394 İstanbul

ÜRETİM YERİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San.veTic. A.Ş. Küçükkarıştıran 39780
Lüleburgaz

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

12.02.2008 - 214/53 Reçete ile satılır.