REPLENINE-VF FLAKON

REPLENINE®-VF FLAKON

FORMÜL

REPLENINE®-VF, her bir flakonda 500 IU (100 IU/mg'dan az olmayacak
miktarda) yüksek saflıkta faktör IX içerir. Ayrıca yardımcı madde olarak, faktör
II, faktör X, protein, glisin, lisin, sodyum sitrat, sodyum fosfat, sodyum klorür,
polisorbat 80 ve tri-n-bütil fosfat içerir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Faktör IX, yaklaşık 68.000 molekül kütlesine sahip tek zincirli
bir glikoproteindir. Vitamin K bağımlı bir pıhtılaşma faktörüdür ve karaciğerde
sentezlenir.

Faktör IX, intrensek pıhtılaşma yolunda faktör XIa tarafından
ve ekstrensek yolda faktör Vll/doku faktör kompleksi tarafından aktive edilir. Aktive
faktör IIX ile birlikte aktive faktör IX, faktör X'u aktive eder. Aktive faktör
X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür
ve bir pıhtı meydana gelir. Hemofili B, azalmış faktör IX seviyelerine bağlı olan
ve eklemlere, kaslara veya iç organlara, yaygın kanama, kaza veya cerrahi travma
sonucunda yaygın kanama ile sonuçlanan, cinsiyetle bağımlı herediter kan pıhtılaşma
hastalığıdır. Replasman (yerine koyma) tedavisi yoluyla plazma faktör IX seviyesi
artırılır, böylece faktör eksilkliğinin geçici düzelmesi ve kanama eğilimlerinin
düzeltilmesi sağlanır.

Hemofili B'li hastalara REPLENINE®-VF infüzyonu, plazma faktör
IX aktivitesinin %70'inden daha büyük iyileşmeler ile sonuçlanır. Faktör IX plazma
yarı-ömrü 16-30 saat arasında ortalama 24 saattir.

İnsan plazma koagülasyon faktörü IX (REPLENINE®-VF içerisinde
yer alan şekilde), insan plazmasının normal bir bileşenidir ve endojen faktör IX
gibi davranır. Tek doz toksite testi, yüksek dozlar fazla yüklenme ile sonuçlanacağı
için anlamsızdır.

Hayvanlarda tekrarlanan doz toksite testi, hetorolog proteine
karşı antikorların gelişmesi nedeni ile uygulanamaz. Klinik deneyim, insan plazma
koagülasyon faktörü IX'un tümorojenik ve mutajenik etkileri açısından hiçbir kanıt
sağlamadığı için, deneysel çalışmalar, özellikle heterolog türlerde gerekli görülmemektedir.

Ratlarda ve farelerde tek doz toksite çalışmaları, emniyet sınırından
20 kattan daha fazlasını göstermiştir. Tavşanlarda ve ratlarda trombojenisite testi,
200-300 iu/kg vücut ağırlığı dozlarında trombojenisiteye ait hiçbir kanıt göstermedi.

ENDİKASYONLARI

Hemofili B'li (konjenital faktör IX eksikliği) hastalarda kanamanın
tedavisi ve profilaksi.

KONTRENDİKASYONLARI

Aktif maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı
aşırı duyarlılık.

Ürün, disemine intravasküler koagülasyon (DIC) belirtileri gösteren
hastalara veya akut karaciğer yetmezliği bulunan hastalara uygulanmamalıdır. Karaciğer
fonksiyon bozukluğu olan hastalar DIC belirtileri açısından izlenmelidir (Bakınız
Uyarılar/ Önlemler).

UYARILAR / ÖNLEMLER

Herhangi bir intravenöz protein ürününde olduğu gibi, allerjik
tip aşırı duyarlılık reaksiyonları olasıdır. REPLENINE®-VF, faktör IX dışındaki
insan proteinlerinin eser miktarlarını içermektedir. Hastalar kaşıntı, yaygın cilt
döküntüsü, göğüs sıkışması, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anaflaksiyi içeren,
aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer bu semptomlar meydana gelirse, ürünün kullanımını hemen kesmeleri ve hekimleri
ile temas kurmaları önerilmelidir. Şok durumunda, şok tedavisi için güncel tıbbi
tedavi uygulanmalıdır.

İnsan kanı veya plazmasından üretilen ilaç ürünleri uygulandığı
zaman, enfektif ajanların bulaşmasına bağlı enfeksiyon hastalıkları tamamen ekarte
edilemez. Bu, durum bilinmeyen tabiatlı patojenler için de geçerlidir. Enfektif
ajanların bulaşma riski şu şekilde azaltılır:

• tıbbi görüşme ve donörlerin HIV, HCV, HBV olmak üzere, 3 majör
patojen virüs açısından incelenmesi yoluyla seçimi;

• plazma havuzlarını HCV genom materyali açısından test etme;

• model virüsler kullanarak validasyonu yapılmış olan ve HIV,
HCV, HAV, parvovirüs B19 ve HBV için etkili olduğu değerlendirilen üretim proseslerinde
yer alan uzaklaştırma/inaktivasyon işlemleri.

Tedbir olarak, hastaların hepatit A ve hepatit B'ye karşı aşılanması
önerilmektedir.

İnsan pıhtılaşma faktörü IX ürünleri ile tekrarlı tedaviden sonra
hastalar uygun biyolojik test kullanılarak modifiye Bethesda Ünitesi cinsinden miktar
tayini yapılması gereken inhibitörlerin gelişimi açısından izlenmelidir.

Literatürde faktör IX inhibitörlerinin ortaya çıkışı ile allerjik
reaksiyonlar arasında ilişki görüldüğünü bildiren raporlar vardır. Öyleyse, allerjik
reaksiyonları olan hastalar bir inhibitörün bulunması açısından değerlendirilmelidir.
Faktör IX inhibitörleri bulunan hastaların, faktör IX ile mücadele sonucunda artmış
anaflaksi riski altında bulunabileceği hatırlanmalıdır. Faktör IX konsantrelerine
bağlı allerjik reaksiyon riski nedeni ile, tedaviyi veren hekimin kararına göre
faktör IX'un başlangıçtaki uygulaması, allerjik reaksiyonlar için uygun tıbbi bakımın
sağlanabildiği tıbbi gözetim altında gerçekleştirilmelidir.

Ürün faktör IX ürünlerine karşı sınırlı maruz kalmış olan 6 yaşından
küçük çocuklarda dikkatle kullanılmalıdır.

Faktör IX kompleks konsantrelerinin kullanımı, tromboembolik
komplikasyonların gelişmesi, düşük saflıktaki preparatlarda daha yüksek risk bulunması,
faktör IX içeren ürünlerin kullanımının fibrinoliz belirtileri bulunan hastalarda
ve disemine intravasküler koagülasyon (DIC) bulunan hastalarda potansiyel olarak
tehlikeli olabileceği, geçmiş bilgiler içerisinde yer almaktadır. Trombotik komplikasyonlar
açısından potansiyel risk nedeni ile, trombotik ve tüketici koagülopatinin erken
belirtilerinin klinik olarak izlenmesi, bu ürünü karaciğer hastalığı olan hastalara,
ameliyat sonrasındaki hastalara, yeni doğanlara veya tromboembolik olgu veya disemine
intravasküler koagülasyon riski bulunan hastalara uygularken uygun biyolojik test
ile başlanmalıdır. Bu durumlardan her birisinde, REPLENINE®-VF ile tedavinin potansiyel
yararı, bu komplikasyonların riskinlerine karşı tartılmalıdır.

GEBELİK VE LAKTASYONDA KULLANIMI

REPLENINE®-VF ile hiçbir hayvan üreme ve lohusalık çalışması
gerçekleştirilmemiştir. İnsan gebeliğinde kullanım için, REPLENINE®-VF'nin emniyeti
tespit edilmemiştir.

Öyleyse, REPLENINE®-VF yalnızca kesin olarak gerekirse ve yararlar
risklere ağır basarsa hamile ve emziren kadınlarda uygulanmalıdır.

ARAÇ VE MAKİNA KULLANMAYA ETKİSİ

İnsan plazma faktörü IX'un araba veya makine kullanma yeteneğini
bozabildiğine dair hiçbir gösterge bulunmamaktadır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Eğer herhangi bir yan etki varsa, bunlar infüzyonu keserek, ardından
özel yan etkinin spesifik tedavisiyle kontrol edilebilir.

Aşırı duyarlılık veya allerjik reaksiyonlar (anjio ödem, infüzyon
yerinde yanma ve batma, titremeler, yanma hissi, yaygın cilt döküntüsü, baş ağrısı,
kaşıntılar, hipotansiyon, halsizlik, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüs sıkışması,
karıncalanma, kusma, hırıltıyı içerebilir), faktör IX içeren ürünler ile tedavi
edilen hastalarda nadiren gözlenmiştir. Bazı olgularda bu reaksiyonlar ciddi anaflaksiye
kadar ilerlemiştir ve bunlar faktör IX inhibitörlerinin gelişimi ile geçici ve yakın
ilişkili şekilde meydana gelmiştir (ayrıca bakınız Uyarılar/Önlemler). Gerekli tedavi,
reaksiyonun tabiatına ve ciddiyetine bağlıdır.

Faktör IX inhibitörleri ve allerjik reaksiyon öyküsü bulunan
hemofili B hastalarında, girişilen immün tolerans indüksiyonunu takiben nefrotik
sendrom rapor edilmiştir.

Nadir vakalarda vücut sıcaklığında artış gözlenmektedir.

Hemofili B'li hastalar faktör IX'a karşı antikorlar (inhibitörler)
geliştirebilir. Eğer bu tip inhibitörler meydana gelirse, durum yetersiz klinik
cevap şeklinde ortaya çıkacaktır. Bu tip durumlarda, uzman bir hemofili merkezi
ile temas kurulması önerilmektedir. REPLENINE®-VF ile tedavi edilen hastalarda inhibitör
gelişimine dair hiçbir rapor bulunmamıştır.

Düşük saflıktaki preparatlar için daha yüksek risk ile, faktör
IX ürünlerinin uygulanmasını takiben potansiyel tromboembolik olgu riski bulunmaktadır.
Düşük saflıkta faktör IX ürünlerinin kullanılması, miyokart enfarktüsü, disemine
intravasküler koagülasyon, venöz tromboz ve pulmoner emboli olguları ile ilişkili
olmuştur. Yüksek saflıkta faktör IX kullanımı, bu tip yan etkiler ile nadiren ilişkilidir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER

Şu ana kadar REPLENINE®-VF insan plazma faktörü IX'un diğer ilaç
ürünleri ile hiçbir etkileşimi bilinmemektedir.

GEÇİMSİZLİKLERİ

REPLENINE®-VF diğer ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. Bazı onaylanmamış
infüzyon cihazlarının iç yüzeyine insan faktörü IX adsorbsiyonu sonucunda tedavi
başarısızlığı meydana gelebileceği için, çözünen ürün ile yalnızca onaylanmış enjeksiyon/infüzyon
setleri kullanılmalıdır.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Ürünü sağlanan steril enjeksiyonluk su, Ph.Eur. (500 iu için
5 ml) ile çözün. Son kullanma tarihi geçmişse veya partiküllü madde belirtileri
görülüyorsa, suyu kullanmayın. Steril enjeksiyonluk suyu tek başına enjekte etmeyiniz.

REPLENINE®-VF'yi aşağıdaki şekilde çözün:

Konsantre ambalajı ve steril enjeksiyonluk su, "tırnakh"
kapakların çıkarılmasından önce 20°C ile 30°C arasındaki sıcaklığa getirilmelidir.
Konsantreden ve steril enjeksiyonluk sudan, başlıkları çıkarın ve tıpalarını alkollü
bir pamuk ile temizleyin. Daha sonra aşağıdaki çözme yöntemlerinden birisi kullanılabilir:

• Steril tek kullanımlık iğne ve şırınga kullanarak, gerekli
hacimde steril enjeksiyonluk suyu çekin ve faktör IX flakonuna aktarın. Faktör IX
flakonunun tıpası delinince, su vakum altındaki flakon içerisine çekilecektir.

NOT: SAĞLANAN FİLTRE İĞNESİ ENJEKİSYONLUK SUYU ÇEKMEK
İÇİN KULLANILMAMALIDIR.

veya

• Çift uçlu transfer iğnesinin bir ucundan koruyucu kapağı çıkarın
ve steril enjeksiyonluk su flakonu içerisine tıpa üzerinden yerleştirin. İğne koruyucunun
diğer ucunu çıkarın, su flakonunu ürün flakonu üzerine ters çevirin ve iğnenin serbest
ucunu tıpa üzerinden faktör IX flakonu içerisine yerleştirin. Ürün vialinin tıpasının
delinmesiyle, su vakum altındaki flakon içerisine çekilecektir. Su flakonu içerisinde
az miktarda su kalacaktır. Bu yöntem düşük hacimde infüzyon hazırlamak için kullanılamaz
(yukarıya bakınız).

Eğer çözmek için kullanılacak su faktör IX içeren flakon içerisine
çekilmezse, bu durum vakumun kaybedildiğini belirtmektedir. Eğer flakon vakum içermiyorsa
veya çözünmüş faktör IX bir jel veya pıhtı meydana getirirse, flakon kullanılmamalıdır.
Şişe ürünü ıslatmak için çalkalanmalı ve daha sonra şu yollardan birisiyle vakum
boşaltılmalıdır:

• İğneyi ürün flakonundan çıkarmadan önce şırıngayı iğneden çıkararak.
veya

• iki flakonu önce transfer iğnesini su flakonundan çıkararak
ve daha sonra transfer iğnesini ürün flakonundan çıkararak ayırma yoluyla.

REPLENINE®-VF hızlı şekilde çözünür ve tam çözünmeyi sağlamak
için yalnızca çok hafif çalkalamak gerektirir. Berrak veya hafif bulanık solüsyon
5 dakika içerisinde elde edilmelidir. Eğer jel veya pıhtı oluşursa flakonu atın.

Kullanılmamış steril enjeksiyonluk suyu ve kullanılmamış ürünü
uygun yollarla uzaklaştırın.

Pozoloji

Tedavi, hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin denetimi altında
olmalıdır.

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi, faktör IX eksikliğinin
ciddiyetine, kanama yeri ve miktarına, hastanın klinik durumuna bağlıdır. Uygulanan
faktör IX'un ünite sayısı, faktör IX ürünleri için geçerli WHO standardı ile ilgili
olan uluslararası ünite (IU) cinsinden ifade edilmektedir. Plazmadaki faktör IX
aktivitesi, ya yüzde olarak (normal insan plazmasına göre) veya uluslararası ünite
cinsinden (plazmadaki faktör IX için uluslararası standarda göre) ifade edilmektedir.
Bir uluslararası ünite (IU) faktör IX aktivitesi, bir ml normal insan plazmasındaki
faktör IX miktarına eşdeğerdir. Faktör IX'un gerekli dozunun hesaplanması, kg vücut
ağırlığı başına bir uluslararası ünite (IU) REPLENINE®-VF'nin, plazma faktör IX
aktivitesini normal aktivitenin %1.3'ü kadar yükselttiği şeklindeki ampirik bulguya
dayanmaktadır. Gerekli doz aşağıdaki formül kullanılarak belirlenir:

Gerekli ünite = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör IX artışı
(%) (IU/dl) x 0.8

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığı, daima herbir vakadaki
klinik etkinliğe göre ayarlanmalıdır. Faktör IX ürünlerinin günde 1 kezden daha
fazla uygulanması nadiren gerekli olur.

Aşağıdaki hemorajik olgularda, ilgili dönem içerisinde faktör
IX aktivitesi verilen plazma aktivite seviyesinin (IU/dl cinsinden) altına düşmemelidir.
Aşağıdaki tablo, kanama olguları ve cerrahide doz kılavuzu olarak kullanılabilir.

Özellikle başlangıç dozları için, belirli koşullar altında hesaplanan
dozlardan daha büyük miktarlar gerekebilir.

Çocuklarda Pozoloji

Çocuklarda, bir IU/kg dozu muhtemelen daha az artış sağlayacaktır.
6 yaşından küçük çocuklarda REPLENINE®-VF kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Tedavi sırasında, uygulanacak doz ve tekrarlı infüzyonların sıklığı
için kılavuz olarak, uygun faktör IX seviyelerinin tespitinin yapılması önerilmektedir.
Özellikle majör cerrahi girişimlerde, koagülasyon analizi (plazma faktör IX aktivitesi)
yoluyla replasman tedavisinin kesin takibi kaçınılmazdır. Herbir hasta, invivo iyileşmenin
farklı seviyelerini ve farklı yarı-ömürler gösterir, faktör IX'a cevap açısından
farklı olabilirler.

Hastalar, faktör IX inhibitörlerinin gelişimi açısından izlenmelidir.
Eğer beklenen faktör IX aktivitesi plazma seviyelerine ulaşılmazsa veya uygun doz
ile kanama kontrol edilmezse, bir faktör IX inhibitörünün bulunup bulunmadığını
tespit etmek için tayin gerçekleştirilmelidir. Eğer inhibitör ml başına 10 Bethesda
ünitesinden (BU) daha düşük seviyelerde bulunursa, ilave REPLENINE-VF uygulaması
inhibitörü nötralize edebilir. 10 BU üzerindeki titreleri olan veya yüksek anamnez
cevabı bulunan hastalarda, (aktive) protrombin kompleks konsantresinin (PCC) veya
rekombinant aktive faktör VII (rFVIIa) preparatlarının kullanımı değerlendirilmelidir.
Bu tedaviler, hemofili hastalarının bakımında deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

ONERILEN DOZU AŞMAYINIZ.

Ayrıca Uyarılar/Önlemler bölümüne de bakınız.

Uygulama Yöntemi

Bu bölümün baş kısmında açıklanan şekilde ürünü çözün. Solüsyon,
flakondan plastik tek kullanımlık şırıngaya (onaylı şırıngalar Becton Dickinson
tarafından üretilmektedir), ürün ile birlikte sağlanan filtre iğnesi üzerinden çekilmelidir.
Uygulama için 23 numaralı "kelebek" iğne (Abbott Venisystems), bu ürün
ile kullanım için onaylanmıştır. Malzemenin yan etkilere sebep olması beklenmemesine
rağmen, doz, özellikle ilk doz yavaş verilmelidir (yaklaşık dakikada 3 ml). Solüsyon
saklanmamalı ve her dozun yavaş intravenöz enjeksiyonu, çözüldükten sonra 1 saat
içerisinde tamamlanmalıdır.

REPLENINE®-VF, ilk kanama belirtisi meydana geldiği zaman uygulanmalıdır
ve kanamayı durdurmak için gerektikçe tekrarlanmalıdır. Her olgu kendi koşullarına
göre belirlenmelidir.

DOZ AŞIMI HALİNDE ALINACAK TEDBİRLER VE VARSA ANTİDOTU

İnsan faktör IX ile doz aşımına ait hiçbir semptom bildirilmemiştir.

SAKLAMA KOŞULLARI

Açılmadığı zaman, raf ömrü 2°C-8°C'de 36 aydır, bu dönem içerisinde
normal ortam sıcaklığında (25°C) 3 aya kadar ürüne zarar vermez. Son kullanma tarihi
etiket üzerinde basılıdır.

Açıldığı zaman 2°C-25°C'de saklayın ve bir saat içerisinde kullanın.
Enjeksiyondan önce ortam sıcaklığına (25°C) kadar ısıtın.

Steril enjeksiyonluk su, Ph.Eur., 2°C ile 25°C arasında saklanmalıdır.

REPLENINE®-VF'yi ambalaj üzerinde belirtilen sıcaklıkta kartonu
içerisinde karanlıkta saklayın.

DONDURMAYININIZ.

Etiket üzerindeki son kullanma tarihinden sonra kullanmayın.
Ürün evde kullanım amaçlı olduğu zaman, saklama için ev tipi bir buzdolabı uygundur.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

Yüksek saflıkta 500 IU factor IX içeren tek doz flakon ve 1 adet
filtreli iğne içeren karton kutularda arz edilmiştir. Çözücü enjeksiyonluk su (Avrupa
farmakopesine uygun) ek olarak ayrıca verilmektedir.

RUHSAT SAHİBİNİN İSİM VE ADRESİ

SODHAN Tıbbi Cihazlar Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti, Libya Caddesi,
Becerikli Sokak, No.: 13/1, 06640-Kocatepe- Ankara

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

09.08.2002 tarih ve 37522 no ile

ÜRETİM YERİ İSMİ VE ADRESİ

BPL- Bio Products Laboratory, Dagger Lane, Elstree, Hertfordshire,
WD6 3BX, İngiltere REÇETE İLE SATILIR.