SANDIMMUN NEORAL YUMUŞAK JELATİN KAPSÜL 25 mg

SANDIMMUN NEORAL YUMUŞAK JELATİN KAPSÜL 25 mg

FORMÜLÜ

1 yumuşak jelatin kapsül 25 mg siklosporin içerir.

Yardımcı maddeler: DL-alfa-tokoferol, absolü etanol, titan
dioksit, demir oksit (siyah), karminik asit.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik özellikleri

Siklosporin (siklosporin A olarak da bilinmektedir) 11 amino
asidden oluşan bir siklik polipeptiddir. Güçlü bir immunosupressif ajandır.

Yapılan çalışmalar siklosporinin allograft immünite, geç kutanöz
aşırı duyarlılık, deneysel allerjik ansefalomiyelit, Freund adjuvan artriti, graft-versus-host
hastalığı (GVHD) gibi hücre-aracılı reaksiyonların gelişmesini ve T-hücresine bağımlı
antikor oluşumunu inhibe ettiğini göstermektedir. Aynı zamanda hücre düzeyinde interleukin-2
(T-hücresi büyüme faktörü, TCGF) de dahil olmak üzere, lenfokin üretimini ve serbestlenmesini
inhibe etmektedir. Siklosporinin hücre siklusunun G° ya da Gl fazlarında istirahat
halindeki lenfositleri bloke ettiği görülür ve aktif T hücrelerinin antijen uyarımlı
lenfokin salınımını inhibe eder.

Eldeki tüm veriler, siklosporinin spesifik olarak ve reversibl
bir biçimde lenfositler üzerinde etkin olduğunu göstermektedir. Sitostatik ajanların
aksine, siklosporin hemopoezisi deprese etmemekte ve fagosit hücrelerin işlevleri
üzerinde de etkisi bulunmamaktadır. Siklosporin tedavisindeki hastalar, diğer immünosupressif
tedaviler altındaki hastalara kıyasla enfeksiyonlara karşı daha az duyarlıdırlar.

Organ reddinin ve GVHD'nin önlenmesi ve tedavisi için Sandimmun
kullanımıyla, başarılı organ ve kemik iliği transplantasyonları yapılmıştır. Sandimmun
tedavisiyle, immünolojik mekanizmayla olduğu bilinen ya da değerlendirilebilen değişik
olgularda da olumlu yanıtlar alındığı gösterilmiştir.

Farmakokinetik özellikleri

Sandimmun Neoral alındıktan sonra, Sandimmun'a göre siklosporinin
gün boyunca ölçülen kan düzeylerinde uygulanan dozla daha fazla paralellik, daha
kararlı bir absorpsiyon profili, yiyeceklerden ve diurnal ritimden daha az etkilenme
gösterir. Bu özelliklerin birleşmesi sonucunda siklosporin farmakokinetiğinde aynı
hastada gözlenen değişkenlikler azalır ve çukur düzey (tedavi sırasında hasta ilacını
almadan hemen önce ölçülen kan düzeyi) ile AUCB (kan düzeyi-zaman eğrisinin altında
kalan alan) arasında daha iyi bir korelasyon sağlanır. Eklenen bu üstünlükler sonucunda,
Sandimmun Neoral uygulama zamanlarının ayarlanmasında yemek saatlerini dikkate almak
gerekmez.

Ayrıca, Sandimmun Neoral gün boyunca ve idame tedavisi sırasındaki
günler arasında daha kararlı kan düzeyleri sağlar.

Sandimmun Neoral yumuşak jelatin kapsül ve Sandimmun Neoral solüsyon
biyoeşdeğerdir. Sandimmun'dan Sandimmun Neoral'e bire bir geçişte çukur kan düzeylerinin
benzer olduğu ve böylece istenen terapötik çukur düzeyi sınırları içinde kalındığı
gösterilmiştir. Sandimmun'un diğer oral formları ile karşılaştırıldığında, Sandimmun
Neoral daha çabuk emilir (ortalama tmax 1 saat daha kısalır ve ortalama Cmax %59
artar) ve ortalama olarak %29 daha yüksek bir biyoyararlanım gösterir.

Siklosporin kan hacmi dışında yaygın bir şekilde dağılma gösterir.
Kanda; plazmada %33-47, lenfositlerde %4-9, granülositlerde %5-12 ve eritrositlerde
%41-58 oranlarında bulunur. Plazmada yaklaşık %90'ı proteinlere ve daha çok lipoproteinlere
bağlı olarak bulunur.

Siklosporin, yaygın olarak, yaklaşık 15 kadar metabolite dönüşür.
Tek bir major metabolik yolu yoktur. İtrah yolu esas olarak safra yolu ile olup,
oral dozun yalnız %6'sı idrarla atılmakta ve bunun da ancak %0.1'i değişmemiş halde
itrah olmaktadır.

Siklosporinin terminal safhadaki yarılanma ömrü uygulanan miktartayini
yöntemine ve ölçüm yapılan gruba göre yüksek değişkenlik gösterir. Terminal yarılanma
ömrü 6.3 saatten (sağlıklı gönüllülerde) 20.4 saate (ağır karaciğer hastalarında)
kadar değişir.

ENDİKASYONLARI

Transplantasyon endikasyonları

Organ transplantasyonu

Böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, kalp-akciğer birlikte veya
pankreasın allojenik transplantasyonlarmda graft reddinin önlenmesinde.

Önceden diğer immünosupressif ilaçlarla tedavi görmüş hastalardaki
organ reddinin tedavisinde.

Kemik iliği transplantasyonu

Kemik iliği transplantasyonundan sonra graft reddinin önlenmesinde

Graft-versus-host hastalığının önlenmesinde veya tedavisinde.

Otoimmün hastalıklar

Endojen uveitis

Konvansiyonel tedavinin başarısız olduğu veya istenmeyen yan
etkilere yol açtığı,non-enfeksiyöz orijinli, aktif görme fonksiyonunu tehdit edici
intermediyat veya posterior uveit

Retinayı da kapsayan, tekrarlayıcı enflamatuvar ataklı Behçet
uveiti.

Nefrotik sendrom

Erişkin ve çocuklarda; minimal değişiklik nefropatisi, fokal
ve segmental glomerüloskleroz veya membranöz glomerülonefrit gibi glomerüler hastalıklara
bağlı steroid bağımlı ve steroide dirençli nefrotik sendrom olguları.

Sandimmun Neoral, remisyonları sağlamak ve sürdürmek için kullanılabilir.

Steroide bağlı olarak sağlanmış remisyonların idamesinde steroidlerin
kesilmesine olanak sağlamak için de kullanılabilir.

Romatoid artrit

Şiddetli, aktif romatoid artrit tedavisi

Psoriasis

Sandimmun Neoral, konvansiyonel tedavinin yetersiz kaldığı veya
uygun olmadığı şiddetli psoriasis hastalarında endikedir.

Atopik dermatit

Sandimmun Neoral, sistemik tedavi gerektiren şiddetli atopik
dermatitli hastaların tedavisinde endikedir.

KONTRENDİKASYONLARI

Siklosporine aşırı duyarlılık.

UYARILAR / ÖNLEMLER

Sandimmun Neoral sadece, immünosupressif tedavide deneyimli ve
laboratuvar güvenlik parametrelerinin kontrolü, düzenli tam fiziksel muayene ile
kan basıncı ölçümleri de dahil olmak üzere yeterli takibi sağlayabilen hekimler
tarafından kullanılmalıdır. İlacı kullanan transplantasyon hastaları yeterli donanım,
eleman, laboratuvar ve tıbbi destek kaynaklarına sahip merkezler tarafından gözetim
altında bulundurulmalıdırlar. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibi
için tam bir bilgiye sahip olmalıdır.

Diğer immünosupresanlarda olduğu gibi siklosporin lenfoma ve
diğer malign olayların özellikle ciltte gelişme riskini artırır. Artan risk spesifik
ilaçlardan ziyade immünosupresyonun derecesi ve süresine bağlı olarak ortaya çıkar.
Bu nedenle lenfoproliferatif bozukluklar ve solid organ tümörleriyle birlikte bazılarında
ölüm olayiarı da bildirilen multipl immünosupresan içeren tedavi şekli dikkatle
uygulanmalıdır.

Diğer immünosupresanlarla olduğu gibi, siklosporin hastalarda
oportunistik patojenlerle birlikte değişik bakteriyel, fungal, parazitikve viral
enfeksiyonların oluşmasına neden olur. Bu ölüme yol açtığından özellikle multipl
uzun süreli immünosupressif tedavi gören hastalarda etkin profilaktik ve terapötik
stratejiler uygulanmalıdır.

Sandimmun Neoral tedavisinin ilk birkaç haftasında sık ve ciddi
potansiyelli komplikasyon olan, serum kreatinin ve üre miktarında yükselme meydana
gelebilir. Bu fonksiyonel değişiklikler, genelde doz azalmasına cevap verecek şekilde,
doza bağlı ve reversibldır. Uzun süreli tedavide, bazı hastaların böbreklerinde
yapısal değişiklikler (ör. interstisiyel fibrozis) gelişebilir, bunlar renal transplantasyonlu
hastalardaki kronik rejeksiyona bağlı değişikliklerden ayrılmalıdır. Sandimmun Neoral,
serumda bilirubin ve bazen karaciğer enzimlerinin reversibl ve doza bağlı olarak
artmasına da neden olabilir. Renal ve hepatik fonksiyonların değerlendirilmesi için
uygun parametrelerin yakın takibi gereklidir. Anormal değerler, doz düşürülmesini
gerektirebilir.

Siklosporinin total kan değerlerini tayin için, spesifik monoklonal
antikor (ana ilacın ölçümü) tercih edilmekle beraber, ana ilacı ölçen bir HPLC metodu
da kullanılabilir. Eğer plazma veya serum kullanılırsa standart bir seperasyon protokolü
(zaman ve ısı) takip edilmelidir. Karaciğer transplantasyonlu hastaların başlangıçtaki
takibinde yeterli immünosupresyon oluşturan dozajı belirlemek için, ya spesifik
monoklonal antikorlar kullanılmalı ya da hem spesifik monoklonal antikorlar hem
de non-spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak paralel ölçümler yapılmalıdır.

Kan, plazma veya serumdaki siklosporin konsantrasyonunun, hastanın
klinik statüsüne durumuna katkıda bulunan birçok faktörden sadece biri olduğu hatırlanmalıdır.
Bu yüzden sonuçlar, sadece diğer klinik ve laboratuvar parametrelerinin çerçevesinde
pozolojiye yol gösterici olarak değerlendirilmelidir.

Sandimmun Neoral tedavisi esnasında düzenli kan basıncı kontrolleri
gereklidir; hipertansiyon geliştiğinde uygun antihipertansif tedaviye başlanmalıdır.

Sandimmun'un nadiren kan lipid değerlerinde reversibl geri dönüşümlü
artışa yol açtığı bildirildiğinden, tedavi öncesi ve tedavinin ilk ayı içerisinde
lipid düzeylerinin tayini önerilir. Lipid değerlerinde artışa rastlanıldığında diyette
yağ alınımının kısıtlanması ve uygun görüldüğü takdirde, doz indirimi göz önüne
alınmalıdır.

Siklosporin özellikle renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda
hiperpotasemi riskini artırır. Siklosporinin potasyum tutucu diüretiklerle, anjiyotensin
dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile birlikte
kullanımında ve potasyum içeren ilaçlarla ve potasyumca zengin diyet uygulanan hastalarda
dikkatli olmak gerekmektedir. Bu durumlarda potasyum düzeylerinin kontrol edilmesi
tavsiye edilir.

Siklosporin magnezyum klirensini artırır. Bu da özellikle perioperatif
dönemde semptomatik hipomagnezemiye yol açar. Bu nedenle perioperatif dönemde özellikle
nörolojik semptom/belirtilerin varlığında serum magnezyum düzeylerinin kontrol edilmesi
tavsiye edilir. Eğer gerekli görülürse ilave magnezyum verilmelidir.

Hiperürisemili hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Otoimmun hastalıklar endikasyonunda ilave uyarılar

Renal fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (belli derecede renal
yetmezliği olan nefrotik sendromu olan hastalar hariç) kontrol edilemeyen hipertansiyon,
kontrol edilemeyen enfeksiyonlar veya herhangi bir türde malignans durumunda siklosporin
uygulanmamalıdır.

Endojen uveitis'de ilave uyarılar

Sandimmun Neoral, renal fonksiyonu bozabildiğinden renal fonksiyonların
sık olarak takibi ve birden fazla ölçümde serum kreatinini başlangıç değerinin %30'unun
üzerine çıktığında Sandimmun Neoral dozunun %25-50 oranında azaltılması gereklidir.
Bu öneriler, ölçümleri normal sınırlarda seyreden hastalar için de geçerlidir.

Nefrotik sendromda ilave uyarılar

Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden, renal fonksiyonun
sıklıkla tayini ve birden fazla ölçümde serum kreatinin başlangıç değerinin %30
üzerine çıktığında Sandimmun Neoral dozunun %25-50 oranında azaltılması gereklidir.
Anormal bazal renal fonksiyonu olan hastalar, başlangıçta 2.5 mg/kg günlük dozla
tedavi edilmeli ve çok dikkatli kontrol edilmelidir.

Bazı hastalarda renal fonksiyondaki değişikliklerin nefrotik
sendromun kendisine bağlı olması yüzünden, Sandimmun Neoral kaynaklı renal bozukluğun
saptanması güç olabilir. Bu, bazı nadir vakalarda serum kreatininde yükselme olmadan,
Sandimmun Neoral kaynaklı yapısal böbrek değişikliklerinin görülmesini izah eder.
Sandimmun Neoral tedavisinin bir yıldan daha fazla uygulandığı steroid bağımlı minimal
değişiklik nefropatisi olan hastalarda renal biyopsi yapılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlarla tedavi edilen (Sandimmun dahil) nefrotik
sendromlu hastalarda nadiren malignitelerin (Hodgkin lenfoması dahil) meydana geldiği
bildirilmiştir.

Romatoid artritte ilave uyarılar

Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden, tedavi öncesinde
bazal serum kreatinin düzeylerini tespit etmek amacıyla en az 2 ölçüm yapılmalıdır.
Ayrıca tedavinin ilk 3 ayında 2 haftalık aralarla serum kreatinin ölçümlerine devam
edilmelidir ve bundan sonra ayda bir ölçülmelidir. 6 aylık tedaviden sonra, serum
kreatinin hastalığın stabilitesine, aynı zamanda verilmekte olan ilaçlara ve eşlikeden
hastalıklara bağlı olarak her 4-8 haftada bir ölçülmesi gereklidir. Sandimmun Neoral
dozu artırıldığında veya non-steroid antienflamatuar bir ilaçla birlikte tedaviye
başlandığında ya da bu ilaçta doz artırımına gidildiğinde daha sık ölçüm yapılmalıdır.

Ölçülen serum kreatinin değerleri, birden fazla ölçümde başlangıç
değerinin %30 üzerinde ölçülürse Sandimmun Neoral dozu azaltılmalıdır. Serum kreatinin
değeri %50'den daha fazla artmış olarak ölçülürse %50 oranında doz indirimine gidilmelidir.
Bu öneriler normal değerlerdeki hastalar için de geçerlidir. Doz indirimi, bir ay
içinde düzeylerin düşmesini sağlayamazsa, Sandimmun Neoral tedavisi kesilmelidir.

Sandimmun Neoral tedavisi esnasında gelişen hipertansiyon uygun
antihipertansiflerle kontrol altına alınamazsa Sandimmun Neoral'in kesilmesi gerekebilir.

Diğer uzun süreli immünosupressif tedavilerde olduğu gibi lenfoproliferatif
hastalıklar riskinin artışı dikkate alınmalıdır. Eğer Sandimmun Neoral metotreksatla
kombine olarak kullanılırsa, özel dikkat sarfedilmelidir.

Psoriasis'de ilave uyarılar

Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden tedavi öncesinde
bazal serum kreatinin düzeylerini tespit etmek amacıyla en az 2 ölçüm yapılmalıdır.
Ayrıca tedavinin ilk üç ayında 2 haftalık aralarla serum kreatinin ölçümlerine devam
edilmelidir.

Daha sonraları eğer kreatinin sabit kalırsa ölçümler ayda bir
yapılmalıdır. Serum kreatinini artarsa ve birden fazla ölçümde bazal düzeyin %30'unun
üstüne çıkarsa Sandimmun Neoral dozunun %25-50 azaltılması gereklidir. Bu öneriler,
ölçümleri normal düzeylerde seyreden hastalar için de geçerlidir.

Doz indirimi, bir ay içinde düzeylerin düşmesini sağlayamazsa,
Sandimmun Neoral tedavisi kesilmelidir.

Sandimmun Neoral tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol
edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, Sandimmun Neoral'in kesilmesi tavsiye
edilir.

Yaşlı hastalar, ancak hasara uğratacak psoriasis varlığında tedavi
edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Konvansiyonel immünosupressif tedavidekiler gibi, siklosporin
tedavisi altında olan psoriatik hastalarda da malignite gelişimi (özellikle ciltte)
bildirilmiştir. Psoriasis için tipik olmayan fakat malign veya premalign olduğundan
şüphelenilen deri lezyonlarında Sandimmun tedavisine başlamadan önce biyopsi yapılmalıdır.
Malign veya premalign cilt değişikliği olan hastalarda Sandimmun uygulaması ancak
bu lezyonların uygun tedavisinden sonra etkili tedavi için başka bir seçenek kalmadığı
takdirde uygulanmalıdır.

Sandimmun'la tedavi edilen birkaç hastada lenfoproliferatif bozukluklar
meydana gelmiştir. Bunlar, ilacın kesilmesiyle ortadan kalkmıştır (Bkz. Transplantasyon
endikasyonları, Yan etkiler/Advers etkiler bölümü).

Sandimmun Neoral almakta olan hastalar aynı zamanda ultraviyole
B radyasyonu veya PUVA fotokemoterapisi almamalıdır.

Atopik dermatitte ilave uyarılar

Sandimmun Neoral renal fonksiyonu bozabildiğinden, tedavi öncesinde
bazal serum kreatinin düzeylerini tespit etmek amacıyla en az iki ölçüm yapılmalı
ve serum kreatinini tedavinin ilk üç ayı süresince 2 haftalık aralarla izlenmelidir.
Daha sonraları eğer serum kreatinini sabit kalırsa ölçümler ayda bir yapılmalıdır.
Eğer serum kreatinini yükselir ve birden fazla ölçümde bazal değerlerin %30'undan
daha fazla artış gösterirse Sandimmun Neoral dozu %25-50 oranında azaltılmalıdır.
Bu öneriler, ölçümleri normal laboratuvar düzeylerinde seyreden hastalar için de
geçerlidir. Doz indirimi bir ay içinde düzeylerin düşmesini sağlayamazsa Sandimmun
Neoral tedavisi kesilmelidir.

Sandimmun Neoral tedavisi sırasında, uygun tedavi ile kontrol
edilemeyen hipertansiyon geliştiğinde de, Sandimmun Neoral'in kesilmesi tavsiye
edilir.

Sandimmun Neoral ile atopik dermatitli çocuklardaki deneyim henüz
sınırlı olduğundan, 16 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlı hastalar, ancak hasara uğratacak atopik dermatit varlığında
tedavi edilmeli ve renal fonksiyon özel bir dikkatle takip edilmelidir.

Benin lenfadenopati sıklıkla atopik dermatitin alevlenmesi ile
birliktedir ve hastalıktaki genel iyileşmeyi takiben kendiliğinden düzelir. Siklosporin
tedavisi ile ortaya çıkan lenfadenopati düzenli olarak takip edilmelidir. Hastalığın
iyileşmesine rağmen devam eden adenopati durumunda lenfoma yokluğundan emin olmak
amacıyla biyopsi yapılmalıdır.

Sandimmun Neoral ile tedaviye başlamadan önce aktif herpes simplex
enfeksiyonlan tedavi edilmelidir. Ancak, tedavi sırasında gelişen bir enfeksiyon
ciddi olmadığı sürece ilacın bırakılmasını gerektirmez.

Staphylococcus aureus'a bağlı deri enfeksiyonları, Sandimmun
Neoral tedavisi için mutlak bir kontrendikasyon oluşturmamakla beraber, uygun antibakteriyel
ilaçlarla tedavi edilmelidir. Siklosporinin kan konsantrasyonlarını artırdığı bilinen
(Bakınız: İlaç etkileşmeleri ve diğer etkileşmeler bölümü) eritromisin kullanımından
kaçınılmalıdır veya eğer başka seçenek yoksa, siklosporinin kan düzeylerinin, renal
fonksiyonların ve siklosporine bağlı yan etkilerin yakından izlenmesi önerilir.

Deri malignitelerinin gelişimi potansiyel riskinden dolayı, Sandimmun
Neoral kullanan hastaların, korunmasız olarak uzun süre güneş ışığına maruz kalmaları
önlenmeli ve eş-zamanlı olarak ultraviyole B tedavisi veya PUVA uygulaması yapılmamalıdır.

Başlanmış olan tedavinin kesilmesi, ve/veya benzer ilaç/müstahzarlarla
tedaviye devam edilmesi veya preparat değiştirilmesi ciddi durumlar yaratabilir.

Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı

Gebelik kategorisi C'dir. Siklosporin, hayvanlarda araştırmalarla
teratojenik değildir olmadığı saptanmıştır. Gebe kadınlarda Sandimmun ile ilgili
deneyim halen sınırlıdır. Diğer immünosupressif tedavi ile kıyaslandığında, organ
transplantasyonu yapılan alıcıdan elde edilen veriler, Sandimmun tedavisinin gebeliğin
seyri ve sonuçlanması üzerine istenmeyen etkilerde risk artışına yol açmadığını
göstermektedir. Ancak gebe kadınlarda kullanımla ilgili yeterli ve iyi kontrollü
çalışmalar bulunmadığından, Sandimmun Neoral gebelikte yalnızca beklenen yararın,
muhtemel risklerden fazla olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Siklosporin, anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle, Sandimmun Neoral
ile tedavi süresince bebek emzirilmemelidir.

Araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkileri

Sandimmun Neoral'in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine
etkisine ait bilgi bulunmamaktadır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Siklosporin tedavisiyle ilişkili birçok yan etki doza bağımlı
olup doz azaltılmasına yanıt verir. Çoğu endikasyonda yan etkilerin ayrıntılı spektrumu
aslında aynı olup yalnız insidans ve şiddetinde farklılıklar mevcuttur. Bu yüksek
başlangıç dozlarının ve transplantasyondan sonra gereken uzun idame tedavisinin
sonucu olarak transplant hastalarında yan etkiler diğer endikasyonlarda tedavi gören
hastalara göre daha sık ve daha şiddetlidir.

Sıklık skalası: Sık sık >%10; yaygın >%1 - <%10;
seyrek >%0.1 - <%1; ender >%0.01 - <%0.1; çok ender <%0.01

Renal: Sık sık renal yetmezlik (bkz: Uyarılar/Önlemler)

Kardiyovasküler: Sık sık hipertansiyon

Sinir sistemi: Sık sık tremor, baş ağrısı; yaygın parestezi;
seyrek olarak konvülsiyonlar, konfüzyon, disoriyentasyon, dış uyarıya cevap vermede
azalma, ajitasyon, uykusuzluk, vizüel rahatsızlıklar, kortikal körlük, koma, paresis,
serebeller ataksi gibi ensefalopati belirtileri; ender olarak motor polinöropati
ve çok ender olarak da optik disk ödemi

Gastrointestinal sistem ve karaciğer: Yaygın olarak anoreksi,
bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, gingival hiperplazi, hepatik disfonksiyon;
ender olarak pankreatit

Metabolik: Sık sık hiperlipidemi; yaygın hiperürisemi,
hiperkalemi ve hipomagnezemi; ender olarak hiperglisemi

İskelet kas sistemi: Yaygın olarak kas krampları, miyalji;
ender olarak kas zayıflığı ve miyopati

Hemopoetik: Seyrek olarak anemi, trombositopeni; ender
olarak mikro-anjiyopatik hemolitik anemi, hemolitik üremik sendrom

Deri ve uzantıları: Yaygın olarak hipertrikoz; seyrek
olarak alerjik döküntü

Tüm vücut: Yaygın olarak yorgunluk; seyrek olarak ödem,
kiloda artış

Endokrin: Ender olarak menstrüel rahatsızlıklar, jinekomasti

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİVE DİĞER ETKİLEŞMELER

Gıda Etkileşmeleri

Greyfurt suyuyla birlikte kullanımının siklosporinin biyoyararlanımını
artırdığı bildirilmiştir.

İlaç Etkileşmeleri

Birçok bileşenin siklosporin metabolizmasında özellikle sitokrom
P450 enzimlerinin inhibisyonu veya indüksiyonunu sağlayarak plazma veya tüm kan
siklosporin düzeylerini artırdığı veya azalttığı bilinmektedir.

Siklosporin düzeylerini azaltan ilaçlar: Barbitüratlar,
karbamazepin, fenitoin; nafsillin, sulfadimidin i.v; rifampisin; oktreotid; probukol;
orlistat, hypericum perforatum (St. John's wort); troglitazon

Siklosporin düzeylerini artıran ilaçlar: Makrolid antibiyotikleri
(başlıca eritromisin ve klaritromisin); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol; diltiazem,
nikardipin, verapamil; metoklopramid; oral kontraseptifler; danazol; metilprednizolon
(yüksek doz); allopurinol; amiodaron; kolik asid ve türevleri.

Diğer ilgili ilaç etkileşmeleri: Nefrotoksik sinerji gösteren
aminoglikozitler (gentamisin, tobramisin dahil), amfoterisin B, siprofloksasin,
vankomisin, trimetoprim ( + sulfametoksazol); non-steroid antienflamatuar ilaçlar
(diklofenak, naproksen, sulindak dahil) ve melfalan, siklosporinle birlikte kullanılırken
dikkat edilmelidir.

Siklosporinle tedavi sırasında aşılamanın etkisi az olabilir,
canli atenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Siklosporinle nifedipinin birlikte kullanımı ile tek başına siklosporin
kullanımıyla gözlenenden daha fazla oranda jinjival hiperplazide artış meydana gelmiştir.

Diklofenakla siklosporinin birlikte kullanımı sonucu diklofenak
biyoyararlanımında anlamlı bir artışla birlikte olası reversibl renal fonksiyon
yetersizliği meydana gelmiştir. Diklofenakın biyoyararlanımındaki artış büyük bir
olasılıkla onun yüksek ilk-geçiş etkisinin redüksiyonu sonucu olmuştur. Eğer düşük
ilk-geçiş etkisine sahip non-steroid antienflamatuar ilaçlar (örn.: asetil salisilik
asit) siklosporinle birlikte verilirse, biyoyararlanımlarında artış beklenmez.

Siklosporin ayrıca digoksin, kolşisin, lovastatin, pravastatin,
simvastatin ve prednisolonun klirensini azaltarak digoksin toksisitesine yol açabilir
veya kolşisin, lovastatin, pravastatin ve simvastatinin potansiyelini artırarak
kas ağrısı ve zayıflığı, miyosit ve ara sıra rabdomiyolizi içeren müsküler toksisiteyi
indükler.

Tavsiyeler: Eğer siklosporinle etkileşmeye gireceği bilinen
ilaçların birlikte kullanımı engellenemezse aşağıdaki tavsiyelere uyulmalıdır:

Nefrotoksik sinerji gösterebilecek ilaçlarla birlikte kullanımında:
Renal fonksiyonun (başlıca serum kreatinin) yakın monitorizasyonu yapılmalıdır.
Eğer renal fonksiyonda anlamlı bir yetersizlik oluşursa birlikte uygulanan ilacın
dozu azaltılmalı veya alternatif bir tedavi dikkate alınmalıdır.

Siklosporinin biyoyararlanımını artırdığı veya azalttığı bilinen
ilaçlar: Transplant hastalarında siklosporin düzeyleri sık sık ölçülmeli ve eğer
gerekliyse birlikte kullanılacak olan ilacın başlanmasında veya sona erdirilmesi
sırasında siklosporin doz ayarlaması yapılmalıdır. Transplantasyon yapılmayan otoimmün
hastalarda siklosporin kan düzeyinin izlenmesinin önemi bu hastalarda kan düzeyi
ve klinik etkiler arasındaki ilişki yeterli olarak kanıtlanmadığından şüphelidir.
Eğer siklosporin düzeylerini artırdığı bilinen ilaçlar birlikte uygulanırsa kan
düzeyini ölçmeye göre sık sık renal fonksiyonun değeri ve siklosporinle ilgili yan
etkilerin dikkatli bir şekilde monitorizasyonu daha uygun olabilir.

Siklosporin kullanan hastalarda yan etki olarak jinjival hiperplazi
gelişirse nifedipinle birlikte kullanımından kaçınmak gerekir.

Yüksek ilk-geçiş metabolizmasına sahip (ör.: diklofenak) non-steroid
antienflamatuar ilaçlar, siklosporin kullanacak hastalarda daha düşük dozda uygulanmalıdır.

Eğer siklosporinle birlikte digoksin, kolşisin, lovastatin, pravastatin
veya simvastatin kullanılırsa ilacın toksik etkilerini erken tespit edebilmek için
yakın klinik takip yapılarak gerektiğinde doz azaltılmalı veya ilacın alımı kesilmelidir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Sandimmun Neoral'in günlük dozları mutlaka iki doza bölünerek
verilmelidir.

Transplantasyon Organ transplantasyonu

Sandimmun Neoral başlangıçta operasyondan önceki 12 saat içinde
10-15 mg/kg dozunda ikiye bölünerek verilmelidir. Bu doza post-operatif dönemde
1-2 hafta boyunca devam edilir. Daha sonra doz kan düzeylerine göre tedricen azaltılarak,
ikiye bölünerek verilen 2-6 mg/kg/gün'lük idame dozuna ulaşılır. Sandimmun Neoral
diğer immünosupresanlarla birlikte verildiğinde (ör. kortikosteroidlerle birlikte
veya üçlü ya da dörtlü ilaç tedavisi içinde yer aldığında), daha düşük dozlar (ör:
başlangıç tedavisi ikiye bölünerek verilen 3-6 mg/kg) verilebilir.

Eğer i.v. infüzyon konsantratı kullanılıyorsa önerilen doz yaklaşık
olarak uygun Sandimmun Neoral dozunun üçte biridir ve hastaların mümkün olduğunca
çabuk oral tedaviye geçirilmeleri önerilir.

Kemik iliği transplantasyonu

Başlangıç dozu, transplantasyondan önceki gün verilmelidir. Bu
amaçla çoğu vakada i.v. infüzyon tercih edilir ve önerilen doz günde 3-5 mg/kg'dır.
Bu doza, erken posttransplantasyon dönemi esnasında günlük dozu ikiye bölünerek
verilen 12.5 mg/kg olan Sandimmun Neoral idame tedavisine geçmeden önce, iki hafta
kadar devam edilir. İdame tedavisi dozun transplantasyondan sonraki bir yıl içinde
tedricen sıfıra doğru azalmasından önce, en az 3 ay (tercihen 6 ay) devam etmelidir.
Başlangıçta Sandimmun Neoral kullanılacaksa önerilen doz, transplantasyondan bir
önceki gün başlamak üzere ikiye bölünerek verilen 12.5-15 mg/kg/gün'dür.

Sandimmun Neoral'in daha yüksek dozları ya da i.v. tedavinin
kullanımı, absorbsiyonu azaltabilen gastrointestinal bozukluklarda gerekli olabilir.

Bazı hastalarda Sandimmun'un kesilmesinden sonra GVHD meydana
gelir ancak, bu genellikle tedavinin tekrarına oldukça iyi cevap verir. Hafif seyreden,
kronik GVHD'nin tedavisinde düşük Sandimmun Neoral dozları kullanılmalıdır.

Otoimmün hastalıklar

Endojen Uveitis

Remisyonu sağlamak için, aktif uveal enflamasyon iyileşinceye
ve görme keskinliğinde düzelme oluşuncaya kadar, başlangıç dozu olarak, ikiye bölünerek
günde 5 mg/kg önerilir. Dirençli vakalarda sınırlı bir süre için doz günlük 7 mg/kg'a
yükseltilebilir.

Sandimmun Neoral'le yeterli kontrol sağlanamazsa, başlangıç remisyonuna
ulaşmak veya enflamatuvar oküler ataklara karşı koymak için, günlük 0.2-0.6 mg/kg
prednizon veya eşdeğeri kadar sistemik kortikosteroid tedaviye eklenebilir.

İdame tedavisi için, doz, yavaş bir şekilde etkili olan en düşük
seviyelere kadar indirilmeli, remisyon fazlarında günlük 5 mg/kg'ı geçmemelidir.

Nefrotik sendrom

Remisyonun sağlanması için, proteinüri dışında renal fonksiyonların
normal olması koşuluyla, önerilen doz ikiye bölünerek yetişkinler için 5 mg/kg/gün,
çocuklar için 6 mg/kg/gün'dür. Yetersiz renal fonksiyonlu hastalarda başlangıç dozu
2.5 mg/kg/ gün'ü aşmamalıdır.

Özellikle steroide dirençli hastalarda tek başına kullanılan
Sandimmun Neoral ile yeterli sonuç alınamazsa, Sandimmun Neoral'in düşük dozlarda
kortikosteroidlerle kombinasyonu tavsiye edilir.

3 aylık tedaviden sonra bir gelişme sağlanamazsa, Sandimmun Neoral
tedavisi kesilmelidir.

Dozların, her hastadaki etkinliğe (proteinüri) ve güvenliğe (öncelikle
serum kreatinin) göre ayarlanması gerekir, ancak yetişkinlerde 5 mg/kg/gün, çocuklarda
6 mg/kg/gün' lük dozlar aşılmamalıdır.

İdame tedavisi için, doz, etkili en düşük seviyeye kadar tedricen
azaltılmalıdır.

Romatoid artrit

Tedavinin ilk 6 haftasında önerilen doz 3 mg/kg/gün'dür ve oral
olarak ikiye bölünerek verilir. Tedavide bir yeterlilik sağlanamazsa tolerabilitenin
imkan tanıdığı ölçüde (Bakınız: Uyarılar /Önlemler) tedricen artırılır, ancak 5
mg/kg'ı geçmemelidir. Tam bir etkinliğin sağlanabilmesi için Sandimmun Neoral tedavisine
12 haftaya kadar devam edilmelidir.

İdame tedavisi için doz tolerabilite durumuna göre her hasta
için ayrı olarak düzenlenmelidir.

Sandimmun Neoral düşük dozda uygulanan kortikosteroidler ve/veya
non-steroid antienflamatuar ajanlarla kombine edilebilir. Ayrıca Sandimmun Neoral
metotreksatın tek başına yeterli cevap vermeyeceği hastalarda metotreksat ile birlikte
kombine olarak kullanılabilir. Sandimmun Neoral dozu günde iki doza bölünmüş olarak
başlangıçta 2.5 mg/kg ile hematolojik parametrelerin ve özellikle serum kreatinin
klirensinin normal düzeyde kalabildiği doza kadar artırılabilir.

Psoriasis

Bu durumun değişkenliği nedeniyle, tedavi bireye göre ayarlanmalıdır.
Remisyonu sağlamak için tavsiye edilen başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak verilen
oral 2.5 mg/kg/gün'lük dozdur. Eğer bir ay sonra bir gelişme görülmezse günlük doz
tedricen yükseltilebilir ancak 5 mg/kg'ı geçmemelidir. 6 hafta içinde 5 mg/kg/gün'lük
dozla, psoriatik lezyonlara yeterli yanıtın alınmadığı veya etkili dozun emniyet
verileriyle uygunsuzluğu durumunda tedavi kesilmelidir.

Durumları hızlı iyileşme gerektiren hastalarda 5 mg/kg'lık başlangıç
dozu önerilir. İyileşme sağlanınca, Sandimmun Neoral kesilebilir ve bunu izleyen
relaps daha önceki etkin Sandimmun Neoral dozunun yeniden uygulanmasıyla tedavi
edilebilir. Bazı hastalarda devamlı olarak idame tedavisi gerekebilir.

İdame tedavisi için dozlar her hastada minimum etkin doz düzeyinde
ayarlanmalı ve 5 mg/kg/gün dozunu geçmemelidir.

Atopik dermatit

Bu durumun değişkenliği nedeniyle tedavi bireye göre ayarlanmalıdır.
Önerilen doz ikiye bölünmüş olarak oral 2.5-5 mg/kg/gün'dür. Eğer 2.5-5 mg/kg/gün
başlangıç dozu iki hafta içinde yeterli cevap oluşturamazsa, günlük doz maksimum
5 mg/kg'a kadar artırılabilir. Ciddi olgularda, hastalığın hızlı ve yeterli bir
biçimde kontrol altına alınabilmesi için 5 mg/kg/gün başlangıç dozu gerekebilir.
Yeterli yanıt alındığında, doz dereceli olarak azaltılmalı ve mümkünse Sandimmun
Neoral tedavisi sona erdirilmelidir. Sonuç olarak izleyen relaps durumunda Sandimmun
Neoral tedavisi tekrarlanmalıdır.

Sandimmun Neoral'in atopik dermatitte uzun süreli kullanımı ile
ilgili deneyim henüz sınırlı olup, tedavi evresinin 8 haftayı aşmaması önerilir.

Sandimmun'dan Sandimmun Neoral'e geçiş

Eldeki veriler Sandimmun'dan Sandimmun Neoral'e bire bir geçişten
sonra siklosporinin çukur kan düzeylerinin benzer olduğunu göstermektedir. Bununla
birlikte birçok hastada daha yüksek doruk konsantrasyonları (Cmax) ve ilaca maruziyette
(AUC= plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan) bir artış söz konusu
olabilir. Ancak, bu değişiklik hastaların yalnızca çok düşük bir yüzdesinde daha
belirgin olup klinik öneme sahiptirler. Bu değişikliklerin boyutu büyük oranda,
orijinal olarak kullanılan Sandimmun'daki siklosporinin (biyoyararlanımın yüksek
derecede değişkenlik gösterdiği bilinmektedir) absorpsiyonundaki bireysel farklılıklara
bağlıdır. Değişken çukur kan düzeylerine sahip olan veya çok yüksek doz Sandimmun
kullanılan hastalar siklosporini zayıf ya da tutarsız biçimde absorbe eden bireyler
(ör. kistik fibrozisli hastalar, kolestazisi veya zayıf sekresyonu bulunan karaciğer
nakilli hastalar, çocuklar veya bazı böbrek nakli yapılan hastalar) olabilir ve
bu kişiler Sandimmun Neoral'e geçildiğinde iyi absorbe eden hale gelebilirler. Bundan
dolayı, böylesi gruplarda Sandimmun'dan Sandimmun Neoral'e bire bir geçişi takiben
oluşan siklosporin biyoyararlılığındaki artış, normalde gözlenenden daha fazla olabilmektedir.
Bu yüzden, Sandimmun Neoral'in dozu, amaçlanan çukur kan düzeyi sınırları gözetilecek
biçimde azaltılarak bireyselleştirilmelidir. Sandimmun'e oranla, Sandimmun Neoral'de
siklosporin absorpsiyonunun daha az değişken ve siklosporin çukur kan düzeyleri
ile AUC değerleri arasındaki ilişkinin daha güçlü olduğunu vurgulamak gereklidir.
Bu durum, siklosporin kan çukur konsantrasyonlarını, terapötik ilaç düzeyi izlemlerinde
daha güçlü ve güvenilir bir parametre haline getirmektedir.

Sandimmun'dan Sandimmun Neoral'e geçiş AUC'de bir artışa neden
olabileceğinden, aşağıdaki kurallar göz önüne alınmalıdır:

Transplantasyon yapılan hastalarda; Sandimmun Neoral'e daha önce
kullanılan Sandimmun günlük dozunun aynısı olacak biçimde başlanmalıdır. Sandimmun
Neoral'e geçişinden sonraki 4-7 gün boyunca, siklosporinin tüm kan çukur düzeyleri
izlenmelidir. Ek olarak, geçişten sonraki ilk 2 ay boyunca, serum kreatinin ve kan
basıncı gibi klinik güvenlik parametreleri takip edilmelidir. Eğer siklosporinin
çukur kan düzeyleri terapötik sınırın üstündeyse ve/veya klinik güvenlik parametrelerinde
bozulma varsa, dozaj uygun biçimde ayarlanmalıdır.

Otoimmün endikasyonlarda; Sandimmun Neoral'e Sandimmun günlük
dozunun aynısı olacak biçimde başlanmalıdır. Geçişten 2,4 ve 8 hafta sonra serum
kreatinin düzeyleri ve kan basıncı izlenmelidir. Eğer serum kreatinin düzeyleri
veya kan basıncı, geçişten önceki düzeylerden anlamlı olarak yüksekse ya da serum
kreatinin düzeyleri birden fazla ölçümde, Sandimmun tedavisi öncesindeki kreatinin
düzeylerinin %30'dan fazla üstüne çıkmışsa, doz azaltılmalıdır. Beklenmeyen toksisite
veya yetersizlik halinde de, siklosporinin kan çukur düzeyleri izlenmelidir.

Yaşlılarda kullanımı

Sandimmun'un yaşlılarda kullanımıyla ilgili deneyim sınırlıdır.
Ancak, tavsiye edilen dozlarda ilacın kullanımı sonucu özel problemler gözlenmemiştir.

Çocuklarda kullanımı

Sandimmun'un çocuklarda kullanımıyla ilgili deneyimler henüz
smırlıdır. Ancak standart Sandimmun dozu verilen 1 yaşın üzerindeki çocuklarda olağan
dışı problemler gözlenmemiştir. Bazı çalışmalarda çocukların Sandimmun'un erişkinlere
kg başına verilen dozlarından daha yüksek dozlara gereksinim gösterdikleri ve bu
dozları daha iyi tolere ettikleri bulunmuştur.

DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ

Sandimmun Neoral'in aşırı dozu ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.
İlacın kesilmesiyle birlikte düzelmesi beklenebilen renal fonksiyon bozukluğu meydana
gelebilir. Eğer endike ise gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Sandimmun'un diyalizi mümkün olmadığından ve ayrıca kömür hemoperfüzyonu
ile de iyice temizlenemediğinden, eliminasyon, ancak gastrik lavaj dahil olmak üzere
non-spesifik önlemlerle sağlanabilir.

SAKLAMA KOŞULLARI

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Kapsüller kullanıma
kadar blisterden çıkarılmamalıdır.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

Sandimmun Neoral 25 mg, 50 yumuşak jelatin kapsül, blisterde

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ

Sandimmun Neoral 100 mg/ml, 50 ml oral solüsyon, şişede

Sandimmun 50 mg/ml, 10 ampul

Sandimmun Neoral 100 mg, 50 yumuşak jelatin kapsül, blisterde

RUHSAT SAHİBİ

NOVARTIS Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbul

Novartis Pharma A.G., Basel, İsviçre'den ithal edilmiştir.

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

29.07.1997 - 102/25 Reçete ile satılır.