STOCRIN FİLM TABLET 600 mg

STOCRIN FİLM TABLET 600 mg

FORMÜL

STOCRIN®, her film tablette 600 mg efavirenz, boyar madde olarak
titanyum dioksit (E171), sarı demir oksit (E172), hipromelloz (E464), karminik asit
(E120) ve indigokarmin içerir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik Özellikler

STOCRIN®, insan immün yetmezlik virüsü tip l'in (HIV-1), selektif
non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür (NNRTI). Efavirenz küçük bir miktar
yarışmalı inhibisyonu da olan, kalıba, primer veya nükleozit trifosfatlara ilişkin,
yarışmalı olmayan bir HIV-1 ters transkriptaz inhibitörüdür. HIV-2 RT ve insan hücresel
DNA polimerazlarını (a, p, 8, y) klinik olarak anlamlı ölçüde inhibe etmez.

Farmakokinetik Özellikler

Absorpsiyon

Enfekte olmayan gönüllülere verilen 100 mg-1600 mg'lık tek oral
dozları izleyen 1.6-9.1 uM değerindeki efavirenz doruk plazma konsantrasyonlarına
5 saatte erişilir. Cmax ve AUC'de doza bağlı artışlar 1600 mg'a kadar olan dozlarda
görülmüştür. Yüksek dozlarda görülen bu artışlar absorpsiyon azalmasını düşündüren
bir şekilde orantısal doz artışından az olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına
erişme (3-5 saat) çoklu dozları takiben değişmemiş ve kararlı durum plazma konsantrasyonlarına
6-7 günde erişilmiştir.

HIV enfeksiyonu olan sabit durumdaki hastalarda 200 mg, 400 mg
ve 600 mg günlük dozlar ile ortalama Cmax, ortalama Cmin ve ortalama AUC değerleri
lineer bulunmuştur. Günde bir kez 600 mg STOCRIN® kullanan 35 hastada ortalama sabit
durumdaki Cmax 12.9 uM, sabit durumdaki Cmin 5.6 uM ve AUC 184 uM/saat bulunmuştur.

Oral Emilim Üzerine Yiyeceğin Etkisi

Enfekte olmayan gönüllülerde efavirenzin 600 mg'lık tek bir dozunun
biyoyararlanımı yüksek yağlı yiyecek ya da normal bileşimdeki bir yiyecekle birlikte
verildiğinde 600 mg'lık tek bir dozun açlık koşullarındaki biyoyararlanımına göre
göreceli olarak sırasıyla %22 ve %17 artmıştır. STOCRIN® aç ya da tok karnına uygulanabilir.

Dağılım

Efavirenz başta albumin olmak üzere, insan plazma proteinlerine
yüksek oranda (yaklaşık %99.5-99.75) bağlanır. En az bir ay süreyle günde bir kez
200-600 mg STOCRIN® kullanan HIV-1 ile enfekte hastalarda serebrospinal sıvı konsantrasyonları,
karşılık gelen plazma konsantrasyonunun %0.26-1.19'u (ortalama 0.69) arasında değişmiştir.
Bu oran, efavirenzin plazmadaki proteine bağlı olmayan (serbest) fraksiyonundan
yaklaşık 3 kat daha yüksektir.

Metabolizma

İnsan araştırmalarında ve insan karaciğer mikrozomları kullanılarak
yapılan in vitro araştırmalarda, efavirenzin esas olarak sitokrom P450 sistemi ile
hidroksillenmiş metabolitlerine metabolize olduğu ve takiben de bu hidroksillenmiş
metabolitlerin glukuronidasyonunun gerçekleştiği gösterilmiştir. Bu metabolitler
esas itibarıyla HIV-1'e karşı inaktiftir. In vitro araştırmalar efavirenzin metabolizmasından
sorumlu olan başlıca izoenzimlerin CYP3A4 ve CYP2B6 olduğunu düşündürmektedir. Gözlenen
efavirenz plazma konsantrasyonları aralığında, Ki değerleriyle (8.5-17 uM) efavirenzin
P450 izoenzimlerinden 2C9, 2C19 ve 3A4'ü inhibe ettiği gösterilmiştir. In-vitro
çalışmalarda, efavirenzin, CYP2El'i inhibe etmediği ve CYP2D6 ile CYPlA2'yi ise
sadece klinik olarak elde edilenlerin oldukça üzerindeki konsantrasyonlarda (Ki
değerleri 82-160 uM) inhibe ettiği görülmüştür.

Efavirenzin kendi metabolizmasının indüklenmesiyle sonuçlanan
P450 enzimlerini indüklediği gösterilmiştir. 10 gün, günde 200-400 mg'lık çoklu
dozlar, tahmin edilenden daha düşük bir birikim artışı (%22-42 daha düşük) ve 40-55
saatlik daha kısa bir terminal yarılanma ömrü (tek dozun yarılanma ömrü 52-76 saat)
ile sonuçlanmıştır. İndinavir ile kombine olarak günde 400-600 mg efavirenz dozlarının,
efavirenzin 200 mg'lık bir dozu karşılaştırıldığında, indinavirin AUC'sinde daha
ileri herhangi bir redüksiyona neden olmadığının gösterildiği farmakokinetik etkileşme
çalışmalarına dayanarak, CYP3A4 indüksiyonunun derecesi 400 mg-600 mg efavirenz
dozununki ile benzer olarak beklenmektedir.

Eliminasyon

Efavirenz tekli dozlardan sonra 52-76 saat ve çoklu dozlardan
sonra 40-55 saat relatif olarak uzun bir terminal yarılanma ömrüne sahiptir. Radyoaktif
işaretli bir efavirenz dozunun yaklaşık %14-34'ü idrarda saptanır ve dozun %1'inden
daha azı idrarla değişmemiş efavirenz olarak atılır.

ENDİKASYONLAR

STOCRIN® HIV-1 ile enfekte erişkinlerin, adolesanların ve çocukların
antiviral kombinasyon tedavisinde endikedir.

KONTRENDİKASYONLAR

STOCRIN® bileşenlerinden herhangi birisine karşı klinik olarak
anlamlı bir aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

STOCRIN® terfenadin, astemizol, sisaprid, midazolam, triazolam,
pimozid, bepridil ya da ergo türevleri ile aynı zamanda verilmemelidir; çünkü efavirenzin
CYP3A4 için yarışmaya girmesi bu İLAÇların metabolizmasının inhibisyonuna yol açabilir
ve ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici istenmeyen olaylar (örn. kardiyak aritmiler,
sedasyonun uzaması ya da solunum depresyonu) için potansiyel oluşturabilir.

Efavirenz vorikonazolün plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede
düşürürken, vorikonazol efavirenzin plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede
artırdığından, STOCRIN® vorikonazolle birlikte uygulanmamalıdır (Bkz. İlaç ETKİLEŞMELERİve
Diğer ETKİLEŞMELER).

UYARILAR / ÖNLEMLER

STOCRIN® HIV tedavisinde tek ajan olarak kullanılmamalı ya da
başarı sağlanamayan bir rejime tek ajan olarak eklenmemelidir.

Hekimler, STOCRIN® ile birlikte başka bir İLAÇ reçete edeceklerinde
ilgili ürünün prospektüsüne başvurmalıdır.

Bir kombinasyon rejimindeki herhangi bir antiretroviral İLAÇ
tedavisine intolerans kuşkusu nedeniyle ara verildiğinde, aynı anda tüm antiretroviral
İLAÇ tedavilerinin de bırakılması konusuna ciddi bir biçimde önem verilmelidir.
İntolerans semptomları ortadan kalktığında antiretroviral İLAÇ tedavilerine aynı
anda yeniden başlanmalıdır. İlaca dirençli mutant virüs seleksiyonu potansiyeli
artacağı için, antiretroviral ajanlar ile aralıklı monoterapi ve ardışık yeniden
uygulama önerilmez.

STOCRIN® kullanan kadınlar GEBELİKTEn sakınmalıdırlar. Diğer
kontrasepsiyon yöntemleriyle (örn. oral ya da diğer hormonal kontraseptifler) birlikte
her zaman bariyer kontrasepsiyon (örn. preservatif kullanımı) yöntemi de uygulanmalıdır
(Bkz. GEBELİKTE Kullanım).

Deri Döküntüsü: STOCRIN® ile yapılan klinik çalışmalarda
hafiften orta dereceye kadar döküntü bildirilmiştir ve bu genellikle tedaviye devam
edildiğinde ortadan kalkmaktadır. Uygun antihistaminikler ve/veya kortikosteroidler
tolerabiliteyi artırabilir ve döküntünün ortadan kalkmasını hızlandırabilir. STOCRIN®
ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında bül oluşumu, sızıntılı deskuamasyon
ya da ülserasyon ile ilişkili şiddetli döküntü bildirilmiştir. Eritema multiforme
ya da Stevens - Johnson sendromu insidansı %0.14 olarak saptanmıştır. Bül oluşumu,
deskuamasyon, mukoza tutulumu ya da ateş ile ilişkili şiddetli döküntü gelişen hastalarda
STOCRIN® kesilmelidir. İlaca dirençli virüs gelişimini önlemek amacıyla, STOCRIN®
tedavisi kesildiğinde diğer antiretroviral ajanlarla tedaviye ara verilmesi de göz
önünde tutulmalıdır (Bkz.Yan Etkiler/İstenmeyen Etkiler).

STOCRIN® ile tedavi edilen 57 çocuğun 26'sında (%46) döküntü
bildirilmiştir ve 3 hastada şiddetli döküntü (%5) saptanmıştır. Çocuklarda STOCRIN®
ile tedaviye başlanmadan önce uygun antihistaminiklerle profilaksi düşünülebilir.

Psikiyatrik Semptomlar: Efavirenzle tedavi edilen hastalarda
psikiyatrik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Psikiyatrik bozukluk öyküsü olan
hastalar, bu psikiyatrik istenmeyen etkiler açısından daha büyük bir risk altında
görünmektedirler. Pazarlama sonrası, efavirenz kullanımıyla nedensel ilişkisi belirlenememiş
olsa da intihar sonucu ölüm, delüzyon ve psikoz benzeri davranış bildirilmiştir.
Hastalara eğer bu semptomları farkederlerse, bu semptomların efavirenz kullanımıyla
ilişkili olup olmadığının değerlendirilmesi için hemen doktorlarına başvurmaları
önerilmelidir ve eğer öyleyse, tedaviye devam etmenin yararları ve risk oranı belirlenmelidir
(Bkz.Yan Etkiler/Advers Etkiler).

Sinir Sistemi Semptomları: Klinik çalışmalarda günde 600 mg STOCRIN®
kullanılan hastalarda sıklıkla fakat sadece bunlarla sınırlı olmayan, baş dönmesi,
uykusuzluk, uyku hali, konsantrasyon bozukluğu ve anormal rüya görme dahil bazı
sinir sistemi semptomları bildirilmiştir (Bkz. Yan Etkiler/İstenmeyen Etkiler).

Sinir sistemi semptomları çoğunlukla tedavinin ilk ya da ikinci
gününde başlamakta ve genellikle de ilk 2-4 haftadan sonra ortadan kalkmaktadır.
Eğer bu semptomlar oluşursa, hastalar bu semptomların devam eden tedaviyle gelişebileceği
ve daha az sıklıkta görülen başka psikiyatrik semptomların habercisi olmadığı konusunda
bilgilendirilmelidir.

Nöbetler: Efavirenz alan hastalarda bilinen tıbbi öyküsünde
nöbet olanlar dahil, nadiren konvülsiyonlar gözlenmiştir. Beraberinde karbamazepin,
fenitoin, fenobarbital gibi primer olarak karaciğerde metabolize edilen antikonvülsan
İLAÇları alan hastaların plazma düzeyleri periyodik olarak izlenmelidir. Bir ETKİLEŞİM
çalışmasında; karbamazepin ve efavirenzin birlikte kullanılması ile karbamazepin
plazma konsantrasyonları düşmüştür. Konvülsiyon öyküsü olan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır.

Yiyeceklerle Etkisi: STOCRIN®'in yiyeceklerle birlikte
alınması efavirenzin etkisini artırır ve istenmeyen etkilerin görülme sıklığının
artmasına neden olur. STOCRIN®'in boş mideye, tercihen yatmadan önce alınmasına
dikkat edilmelidir.

İmmün rekonstitüsyon sendromu: STOCRIN® dahil, kombinasyon
antiretroviral tedavisi (CART) gören hastalarda immün rekonstitüsyon sendromu bildirilmiştir.
Tedavinin başlangıç fazında, bağışıklık sistemi CART'a iltihabi yanıt veren bir
hastanın belirsiz veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı, daha fazla değerlendirilme
ve tedavisi gerekebilir.

Özel Popülasyonlar: Efavirenzin yoğun olarak sitokrom P450-aracılı
metabolizasyonu ve kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki sınırlı klinik
deneyimi nedeniyle, bu hastalarda STOCRIN® kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Efavirenzin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda
araştırılmamıştır; bununla birlikte efavirenz dozunun %1'inden daha azı değişmeden
idrarla atıldığı için, böbrek bozukluğunun efavirenz eliminasyonu üzerindeki etkisinin
en az olması beklenmektedir. Klinik çalışmalarda değerlendirilen yaşlı hasta sayısı,
genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini saptamak için yeterli değildi.

STOCRIN® 3 yaşın altındaki ya da vücut ağırlığı 13 kg'dan daha
düşük olan pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır. Mevcut veriler efavirenzin çok
küçük çocuklarda değişik farmakokinetik gösterebileceğini ortaya koymuştur.

Karaciğer Enzimleri: Bilinen ya da şüpheli bir Hepatit B ya da
C enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda ve karaciğer toksisitesi ile ilişkili başka
İLAÇlarla tedavi gören hastalarda karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilir. Serum
transaminazlarının sürekli olarak, normal değerlerin üst sınırının 5 katından daha
yüksek bulunduğu hastalarda, STOCRIN® tedavisine devam edilmesinin sağlayacağı yarara
karşın, anlamlı karaciğer toksisitesine ilişkin bilinmeyen risklerin tartılması
gerekir (Bkz. Yan Etkiler/İstenmeyen Etkiler).

Lipidler: STOCRIN® ile tedavi edilen hastalarda lipid
düzeylerinin izlenmesine dikkat edilmelidir. (Bkz. Yan Etkiler/İstenmeyen Etkiler).

GEBELİKTE Kullanım

Gebelik Kategorisi D'dir.

Gebe kadınlarda yeterli sayıda ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.
Efavirenz alan kadınlar GEBELİKTEn kaçınmalıdır. Efavirenz kesinlikle gerekmedikçe
(anneye olan potansiyel yararın fetusa olan potansiyel riskten üstün olduğu ve başka
uygun tedavi seçeneği olmadığı durumlarda) gebelerde kullanılmamalıdır. Eğer gebeliğin
1. trimestrinda efavirenz alınırsa veya efavirenz kullanımı sırasında gebe kalınırsa
bunun fetusta doğumsal anomaliye neden olabileceği anneye bildirilmelidir. Diğer
kontraseptif yöntemlerle (örn., oral veya diğer hormonal kontraseptifler) birlikte
bariyer kontrasepsiyonu (prezervatif kullanımı) her zaman kullanılmalıdır.

Emziren Annelerde Kullanım

Efavirenzin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Efavirenz
alan annelerin infantlarını emzirmemeleri önerilir. HlV-enfekte kadınların infanta
HIV transmisyonunu önlemek için hiçbir koşulda emzirmeleri tavsiye edilmemektedir.

Çocuklarda Kullanım

STOCRIN® 3 yaşın altındaki ya da vücut ağırlığı 13 kg'dan daha
düşük olan pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Geriyatrik Kullanım

STOCRIN® ile yapılan klinik çalışmalara katılan 65 yaş ve üzerindeki
hastaların sayısı, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini saptamak için
yeterli değildi. Azalmış karaciğer, böbrek ve kalp fonksiyonları ve beraberinde
hastalık veya diğer tedavilerin, görülme sıklıklarının fazla olması nedeniyle, yaşlı
bir hasta için doz seçiminde genellikle dikkatli olunmalıdır.

YAN ETKİLER / İSTENMEYEN ETKİLER

Efavirenz klinik çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir.
Efavirenz 9000'in üzerinde hastada çalışılmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda
günde 600 mg efavirenzi proteaz inhibitörleri ve/veya NRTI'ler ile kombinasyon halinde
alan 1008 hastalık bir alt grupta, tedaviyle ilişkili olarak en sık bildirilen,
en az orta derecedeki ve en az %5 hastada bildirilen istenmeyen etkiler; döküntü
(%11.6), baş dönmesi (%8.5), bulantı (%8.0), baş ağrısı (%5.7) ve yorgunluk (%5.5)
olmuştur. Kontrol gruplarında bulantının daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Efavirenz
ile ilişkili en dikkate değer istenmeyen olaylar, döküntü ve sinir sistemi semptomlarıdır.
STOCRIN®'in yiyeceklerle birlikte alınması efavirenzin etkisini artırabileceğinden
istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artmasına neden olabilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).

Tüm klinik araştırmalarda daha az görülen, klinik olarak anlamlı
tedaviyle ilişkili bildirilen istenmeyen diğer etkiler; alerjik reaksiyon, anormal
koordinasyon, ataksi, konfüzyon, uyuşukluk, vertigo, kusma, diyare, hepatit, konsantrasyon
bozukluğu, uykusuzluk, anksiyete, anormal rüyalar, uyku hali, depresyon, düşünce
bozukluğu, ajitasyon, amnezi, deliryum, emosyonel labilite, öfori, halüsinasyon
ve psikozdur.

İlaç pazara sunulduktan sonra eklenen istenmeyen etkiler nevroz
ve paranoid reaksiyon, konvülsiyonlar, kaşıntı, karın ağrısı, bulanık görme, jinekomasti,
hepatik yetmezlik, fotoalerjik dermatit, pankreatit ve boyun arkası, memeler, karın
ve retroperitonum gibi bölgelerde vücut yağının yeniden dağılımı/birikmesidir. Döküntünün
çocuklarda daha sık ve erişkinlerdekine göre daha şiddetli görülmesi dışında, çocuklarda
görülen istenmeyen yan etkilerin tipi ve sıklığı erişkinlerdekine genellikle benzerdir.

Döküntü: Klinik çalışmalarda 600 mg STOCRIN® ile tedavi
edilen hastaların %26'sında deri döküntüsü görülmesine karşın kontrol gruplarında
tedavi edilenlerde bu oran %17 olarak saptanmıştır. STOCRIN® ile tedavi edilen hastaların
%18'inde deri döküntüsünün tedaviyle ilişkili olduğu düşünülmüştür. Şiddetli döküntü
STOCRIN® ile tedavi edilen hastaların %1'inden azında oluşmuş ve hastaların %1.7'sinde
döküntü nedeniyle tedavi kesilmiştir. Eritema multiforme ve Stevens - Johnson sendromu
insidansının %0.14 olduğu saptanmıştır.

Efavirenzle tedavi edilen 57 çocuğun 26'sında (%46) döküntü bildirilmiştir,
3 hastada (%5) döküntü şiddetli olmuştur. Çocuklarda efavirenzle tedaviye başlamadan
önce uygun antihistaminiklerle profilaksi düşünülebilir.

Döküntüler, genellikle STOCRIN® ile tedaviye başlandıktan sonraki
ilk iki hafta içinde oluşan, hafiften orta dereceye kadar olan makülopapüler deri
erüpsiyonlarıdır. Çoğu hastada STOCRIN® ile tedaviye devam edildiğinde bir ay içinde
ortadan kalkmaktadır. Döküntü nedeniyle tedavinin kesildiği hastalarda STOCRIN®'e
tekrar başlanabilir. STOCRIN®'e yeniden başlandığında uygun antihistaminiklerin
ve/veya kortikosteroidlerin kullanılması önerilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).

NNRTI sınıfından diğer antiretroviral ajanların kesilmesinden
sonra STOCRIN® kullanmaya başlayan hastalardaki deneyimler sınırlıdır. Döküntü nedeniyle
nevirapinin kesildiği on dokuz hasta STOCRIN® ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların
dokuzunda STOCRIN® ile tedavi sırasında hafiften orta dereceye kadar olan bir döküntü
gelişmiş ve iki hastada döküntü nedeniyle STOCRIN® kesilmiştir.

Psikiyatrik Semptomlar: Efavirenzle tedavi edilen hastalarda
ciddi psikiyatrik yan etkiler bildirilmiştir. Kontrollü çalışmalarda, ortalama 1.6
yıl efavirenz içeren rejimle tedavi edilen 1008 hasta ve ortalama 1.3 yıl kontrol
rejimiyle tedavi edilen 635 hastada spesifik ciddi psikiyatrik olay görülme sıklığı
sırasıyla şöyledir: şiddetli depresyon (%1.6, %0.6), intihar düşüncesi (%0.6, %0.3),
ölümcül olmayan intihar girişimleri (%0.4, %0), agresif davranışlar (%0.4, %0.3),
paranoid reaksiyonlar (%0.4, %0.3) ve manik reaksiyonlar (%0.1, %0). Psikiyatrik
bozukluk öyküsü olan hastalar ciddi psikiyatrik istenmeyen etkiler açısından daha
büyük risk altındadır ve yukarıdaki olaylar %0.3'den (manik reaksiyon), %2.0'ye
kadar (şiddetli depresyon ve intihar düşüncesi) değişir. Pazarlama sonrası kullanımda
efavirenz kullanımıyla ilgili bir bağlantı saptanamamasına rağmen, intihar sonucu
ölüm, delüzyonlar ve psikoz benzeri davranışlar bildirilmiştir.

Sinir Sistemi Semptomları: Klinik çalışmalarda günde 600 mg STOCRIN®
kullanılan hastalarda sıklıkla fakat sadece bunlarla sınırlı olmayan, baş dönmesi,
uykusuzluk, uyku hali, konsantrasyon bozukluğu ve anormal rüya görme dahil bazı
sinir sistemi semptomları bildirilmiştir. Diğer antiretroviral ajanlarla birlikte
600 mg STOCRIN®'in uygulandığı kontrollü klinik çalışmalarda hastaların %19.4'ünde
orta dereceden şiddetliye kadar değişen sinir sistemi semptomları görülmüş; buna
kıyasla kontrol gruplarındaki hastalarda bu oran %9 ŞEKLİnde bulunmuştur. Bu semptomlar,
günde 600 mg STOCRIN® alan hastaların %2.0'sinde ve kontrol grubundaki hastaların
%1.3'ünde şiddetli olmuştur. Klinik çalışmalarda 600 mg STOCRIN® ile tedavi edilen
hastaların %2.1'inde sinir sistemi semptomları nedeniyle tedavi kesilmiştir.

Sinir sistemi semptomları çoğunlukla tedavinin ilk ya da ikinci
gününde başlamakta ve genellikle de ilk 2-4 haftadan sonra ortadan kalkmaktadır.
Bir klinik çalışmada, 4 ve 48. haftalar arasında en azından orta şiddette görülen
sinir sistemi semptomlarının aylık sıklığı efavirenzle tedavi edilen hastalarda
%5-%9 ve kontrol rejimleriyle tedavi edilen hastalarda %3-%5 oranındadır. Enfekte
olmayan gönüllülerle yapılan bir araştırmada, tipik bir sinir sistemi semptomunun
medyan başlama süresi dozdan 1 saat sonraydı ve medyan devam etme süresi de 3 saattir.
İlacın yatmadan önce alınması bu semptomlara karşı toleransı artırmaktadır; tedavinin
ilk haftaları sırasında ve bu semptomların görülmeye devam ettiği hastalarda yatmadan
önce kullanım önerilmektedir (Bkz. Kullanım ŞEKLİ ve Dozu). Dozun azaltılmasının
ya da günlük dozun bölünmesinin bir yarar sağladığı gösterilmemiştir ve önerilmemektedir.

Laboratuvar Test Bulguları

Karaciğer enzimleri: 600 mg efavirenzle tedavi edilen
1008 hastanın %3'ünde AST ve ALT yükselmelerinin normal aralığın üst sınırının 5
katından fazla olduğu gözlenmiştir. Benzer yükselmeler kontrol rejimleriyle tedavi
edilen hastalarda da görülmüştür. 600 mg efavirenzle tedavi edilen seropozitif Hepatit
B ve/veya C olan 156 hastanın %7'sinde gelişen AST düzeyleri ve %8'inde gelişen
ALT düzeyleri normalin üst sınırının 5 katıdır. Kontrol grubuyla tedavi edilen seropozitif
Hepatit B ve/veya C olan 91 hastanın %5'inde gelişen AST düzeyleri ve %4'ünde gelişen
ALT düzeyleri yukarıdaki sınıra ulaşmıştır. 600 mg efavirenzle tedavi edilen hastaların
%4'ünde ve seropozitif olan Hepatit B ve/veya C olanların %10'unda GGT düzeylerinin
normalin üst sınırının 5 katından fazla olduğu gözlenmiştir. Kontrol rejimleriyle
tedavi edilen hastalarda GGT'nin bu düzeylere yükselme insidansı Hepatit B veya
C serolojisine bakmaksızın yukarıdaki düzeye oranı %1.5-2'dir. Efavirenz alan hastalarda
izole GGT yükselmeleri karaciğer toksisitesi ile ilişkili olmayan enzim indüksiyonunu
yansıtabilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler)

Lipidler: Efavirenz alan enfekte olmayan bazı gönüllülerde
total kolesterolde %10-20 oranında artış gözlenmiştir. Tokluk total kolesterol ve
HDL değerlerindeki artışlar efavirenz + ZDV + 3TC ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla
yaklaşık %20 ve %25 ve efavirenz + IDV ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık %40
ve %35'dir. Trigliseridler ve LDL üzerinde efavirenzin etkileri iyi karakterize
edilmemiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Bir başka çalışmada, 48 hafta boyunca efavirenz
+ ZDV + 3TC ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, HDL kolesterol, açlık
LDL-kolesterol ve açlık trigliserid değerlerindeki başlangıçtan itibaren artışlar
sırasıyla %21, %24, %18 ve %23 olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir
(Bkz. Uyarılar/Önlemler).

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER

Efavirenz bir CYP3A4 indükleyicisidir. CYP3A4 substratı olan
diğer bileşikler STOCRIN® ile birlikte kullanıldığında bu bileşiklerin plazma konsantrasyonları
düşük bulunabilir.

Amprenavir: HlV'le enfekte olmuş kişilere, amprenavir
(her 12 saatte bir 1200 mg) efavirenzle (günde bir kez 600 mg) birlikte verildiğinde,
amprenavirin Cmax'ında (%33), AUC'sinde (%24) ve Cmin'de (%43) azalma görülmüştür.
Azalmış amprenavir konsantrasyonlarının klinik önemi bilinmemekle birlikte, gözlenen
farmakokinetik etkileşmenin büyüklüğü, efavirenz ile amprenaviri birlikte içeren
bir rejimi seçerken göz önünde bulundurulmalıdır.

Fosamprenavir kalsiyum: Fosamprenavir ve ritonavirle birlikte
uygulandığında, fosamprenavirin reçete bilgisi göz önünde bulundurulmalıdır.

Atazanavir: Efavirenz 600 mg'ın atazanavir ile eş zamanlı
uygulanması atazanavirin etkisini önemli ölçüde azaltır ve ritonavir ile birlikte
kullanıldığında atazanavir dozunun ayarlanması gerekir. Geçmişteki verilere göre,
atazanavir ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığında ulaşılan efavirenz
konsantrasyonları tek başına efavirenzinki ile benzerdir.

İndinavir: Artırılmış dozda (8 saatte bir 1000 mg) indinavir,
efavirenz ile birlikte enfekte olmayan gönüllülere verildiğinde, indinavirin tek
başına standart dozda (8 saatte bir 800 mg) verilmesine göre AUC ve Cmax'ı sırasıyla
%33-46 ve %5-29 azalır. İndinavir AUC ve Cmax'ında benzer farklılıklar, indinavir
(8 saatte bir 1000 mg) ile birlikte efavirenz (günde bir kez 600 mg) alan kişilere
göre indinaviri tek başına (8 saatte bir 800 mg) alan HIV ile enfekte olmuş kişilerde
gözlenmiştir. Efavirenz ile kombine olarak kullanıldığında indinavirin optİMAL dozu
bilinmemektedir. İndinavir dozunun 8 saatte bir 1000 mg'a çıkarılması, efavirenze
bağlı olarak indinavirin metabolizmasında meydana gelen artışı kompanse etmemektedir.

Ritonavir: Enfekte olmayan gönüllülerde STOCRIN® 600 mg
(günde bir kez yatarken alınan) ile ritonavir 500 mg'ın (12 saatte biralınan) birlikte
kullanımı araştırıldığında, bu kombinasyonun iyi tolere edilmediği ve istenmeyen
klinik olayların (örn. baş dönmesi, bulantı, parestezi) ve laboratuvar anormalliklerinin
(karaciğer enzimlerinde yükselme) görülme sıklığında artış olduğu saptanmıştır.
STOCRIN® ritonavir ile kombinasyon halinde kullanıldığında karaciğer enzimlerinin
izlenmesi önerilmektedir.

Saquinavir: Saquinavir (günde 3 kez 1200 mg, yumuşak jel
formülasyonu) STOCRIN® ile birlikte verildiğinde saquinavirin AUC ve Cmax değerleri
sırasıyla %62 ve %45-50 azalmıştır. STOCRIN®'in tek proteaz inhibitörü olarak saquinavir
ile kombinasyon halinde kullanımı önerilmemektedir.

Rifamisinler: Enfekte olmayan 12 gönüllüde rifampin, efavirenz
AUC değerini %26 ve Cmax değerini %20 azaltmıştır. Rifampin ile birlikte alındığında
STOCRIN® dozu 800 mg/gün'e artırılmalıdır. STOCRIN® ile birlikte verildiğinde rifampin
dozunun ayarlanması önerilmemektedir. Enfekte olmayan gönüllülerde yapılan bir çalışmada,
efavirenz rifabutinin Cmax ve AUC değerlerinde sırasıyla %32 ve %38'lik bir düşme
ve rifabutin klerensinde yükselmeye neden olmuştur. Rifabutinin efavirenzin farmakokinetiği
üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Bu veriler rifabutinin efavirenzle birlikte
kullanıldığında günlük dozunun %50 artırılmasını önermektedir ve efavirenzle kombine
rifabutinin haftada iki veya üç kez verildiği tedavi rejimlerinde rifabutin dozu
iki katına çıkarılabilir.

Klaritromisin: Yedi gün süreyle, günde bir kez 400 mg
STOCRIN® ile birlikte 12 saatte bir 500 mg klaritromisin kullanımı sonucunda efavirenzin
klaritromisinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilediği gösterilmiştir. STOCRIN®
ile kombinasyon halinde kullanıldığında klaritromisinin AUC değeri %39 ve Cmax değeri
%26 azalmış; buna karşın klaritromisin hidroksimetabolitin AUC değeri %34 ve Cmax
değeri %49 artmıştır. Klaritromisinin plazma düzeylerindeki bu değişikliklerin klinik
anlamı bilinmemektedir. Enfekte olmayan gönüllülerin %46'sında STOCRIN® ve klaritromisin
kullanımı sırasında döküntü gelişmiştir. Klaritromisin ile birlikte kullanıldığında
STOCRIN® dozunun ayarlanması önerilmemektedir. Klaritromisinin alternatiflerinin
kullanımı düşünülmelidir.

Vorikonazol: Enfekte olmayan gönüllülere, efavirenzin
(günde bir kez, oral olarak 400 mg) vorikonazolle (her 12 saatte bir, oral olarak
200 mg) birlikte uygulanması 2-yönlü bir ETKİLEŞİMle sonuçlanmıştır. Efavirenzin
kararlı durum AUC'si (%44) ve Cmax'ı (%38) artarken, vorikonazolün kararlı durum
AUC'si (%77) ve Cmax'ı (%61) azalmıştır. Efavirenz ve vorikonazolün birlikte kullanımı
kontrendikedir (Bkz. Kontrendikasyonlar).

Lipid düşürücü ajanlar

Efavirenzin HMG-KoA redüktaz inhibitörleri atorvastatin, pravastatin
veya simvastatin ile eş zamanlı uygulanmasının enfekte olmayan gönüllülerde statinin
plazma konsantrasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Kolesterol düzeyleri periyodik
olarak izlenmelidir. Statinlerin dozunda ayarlama gerekebilir.

Atorvastatin: Enfekte olmayan gönüllülerde efavirenzin (oral,
günde 600 mg) atorvastatin (oral, günde 10 mg) ile birlikte uygulanması atorvastatinin
kararlı durum AUC ve Cmax değerlerini tek başına uygulanan atorvastatine göre sırasıyla
%43 ve %12, 2-hidroksi atorvastatinin ilgili değerlerini %35 ve %13, 4-hidroksi
atorvastatinin ilgili değerlerini %4 ve %47 ve total aktif HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin
ilgili değerlerini %34 ve %20 oranında azalttı.

Pravastatin: Enfekte olmayan gönüllülerde efavirenzin (oral,
günde 600 mg) pravastatin (oral, günde 40 mg) ile birlikte uygulanması pravastatinin
kararlı durum AUC ve Cmax değerlerini tek başına uygulanan pravastatine göre sırasıyla
%40 ve %18 oranında azalttı.

Simvastatin: Enfekte olmayan gönüllülerde efavirenzin (oral,
günde 600 mg) simvastatin (oral, günde 40 mg) ile birlikte uygulanması simvastatinin
kararlı durum AUC ve Cmax değerlerini tek başına uygulanan simvastatine göre sırasıyla
%69 ve %76, simvastatin asidinin ilgili değerlerini %58 ve %51, total aktif HMG-KoA
redüktaz inhibitörlerinin ilgili değerlerini %60 ve %62 ve total HMG-KoA redüktaz
inhibitörlerinin ilgili değerlerini %60 ve %70 oranında azalttı.

Efavirenzin atorvastatin, pravastatin veya simvastatin ile birlikte
uygulanması efavirenz AUC veya Cmax değerlerini etkilememiştir. Efavirenz için doz
ayarlaması gerekmez.

Antikonvülsanlar

Karbamazepin: Enfekte olmayan gönüllülerde efavirenzin
(oral, günde 600 mg) karbamazepin ile birlikte uygulanması (günde 400 mg) iki yönlü
ETKİLEŞİMe yol açmıştır. Karbamazepinin kararlı durum AUC, Cmax ve Cmin değerleri
sırasıyla %27, %20 ve %35 azalırken, efavirenzin kararlı durum AUC, Cmax ve Cmin
değerleri sırasıyla %36, %21 ve %47 azalmıştır. Aktif karbamazepin epoksit metabolitinin
kararlı durum AUC, Cmax ve Cmin değerleri değişmemiştir. Karbamazepin plazma düzeyleri,
periyodik olarak izlenmelidir. Bu iki tıbbi ürünün herhangi birinin daha yüksek
dozlarının birlikte uygulanmasına ilişkin hiçbir veri yoktur; dolayısıyla hiçbir
dozaj önerisi yapılamamaktadır ve alternatif antikonvülsan tedavi düşünülmelidir.

Diğer Antikonvülsanlar: Efavirenzin fenitoin, fenobarbital
ve CYP450 izoenzimlerinin substratları olan diğer antikonvülsanlar ile potansiyel
ETKİLEŞİMlerine ilişkin hiçbir veri yoktur. Efavirenz bu ajanlar ile birlikte uygulandığında
her bir ajanın plazma konantrasyonlarında azalma veya artış olasılığı mevcuttur.
Dolayısıyla plazma düzeyleri periyodik olarak izlenmelidir. Efavirenz ve vigabatrin
veya gabapentin arasında spesifik ETKİLEŞİMe ilişkin çalışma yapılmamıştır. Vigabatrin
ve gabapentin idrarda hiç değişikliğe uğramadan atıldığından ve efavirenz ile aynı
metabolik enzimler ve eliminasyon yolları için yarışma olasılığı bulunmadığından
klinik açıdan anlamlı ETKİLEŞİMler beklenmemektedir.

Oral Kontraseptifler: Oral kontraseptiflerin sadece etinilestradiol
komponenti araştırılmıştır. Efavirenz, tek bir etinilestradiol dozunu izleyen AUC
değerini artırmıştır (%37). Etinilestradiolün Cmax değerinde anlamlı değişiklikler
gözlenmemiştir. Bu etkilerin klinik anlamı bilinmemektedir. Tek etinilestradiol
dozunun efavirenzin Cmax ya da AUC değeri üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Efavirenzin
oral kontraseptiflerle potansiyel ETKİLEŞİMi tam anlamıyla tanımlanmadığı için,
oral kontraseptiflere ek olarak güvenilir bir bariyer kontrasepsiyon yöntemi de
birlikte uygulanmalıdır.

Metadon: HlV-enfekte IV madde kullananlarda yapılan bir
çalışmada, efavirenzin metadonla birlikte kullanımı, metadonun plazma düzeylerinde
azalma ve uyuşturucunun kesilme belirtileriyle sonuçlanmıştır. Yoksunluk belirtilerinin
ortadan kaldırılması için metadon dozu ortalama %22 artırılmıştır. Hastalar kesilme
belirtilerine karşı izlenmeli ve kesilme belirtilerini ortadan kaldırmak için metadon
dozu artırılmalıdır.

St.John's Wort (Hypericum perforatum): Efavirenz
alan hastalara, efavirenzin plazma konsantrasyonlarını düşürebileceğinden, St. John's
Wort (Hypericum perforatum) içeren ürünleri kullanmaları önerilmez. Bu etki CYP3A4
indüksiyonuna bağlıdır ve direnç gelişmesi ve terapötik etkinin azalmasıyla sonuçlanabilir.

Antidepresanlar: Paroksetin ve efavirenz eşzamanlı uygulandığında
farmakokinetik parametreler üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir.
Bu İLAÇlar birlikte uygulandığında efavirenz veya paroksetin dozunda ayarlama gerekmemektedir.
Sertralin efavirenzin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemiştir. Efavirenz
sertralinin Cmax, C24, ve AUC değerlerini %28.6 46.3 oranında azalttı. Efavirenz
ile birlikte uygulandığında sertralin metabolizmasında efavirenz ile oluşan indüksiyonu
kompanse etmek için sertralin dozu arttırılmalıdır. Sertralin dozundaki artışlar
klinik yanıta göre yapılmalıdır.

Setirizin: Setirizin efavirenzin farmakokinetik parametreleri
üzerinde klinik açıdan anlamlı hiçbir etkiye yol açmamıştır. Efavirenz setirizinin
Cmax değerini %24 oranında azaltmıştır ancak setirizin AUC'sini değiştirmemiştir.
Bu İLAÇlar birlikte uygulandığında efavirenz veya setirizin dozunda ayarlama yapılması
gerekmemektedir.

Lorazepam: Efavirenz lorazepamın Cmax ve AUC değerlerini
sırasıyla %16.3 ve %7.3 oranında yükseltmiştir. Efavirenz ile lorazepam arasındaki
farmakokinetik ETKİLEŞİM klinik açıdan anlamlı değildir. Bu İLAÇlar birlikte uygulandığında
efavirenz veya lorazepamın dozlarında ayarlama gerekmez.

Kanabinoid Testi ETKİLEŞİMi: Efavirenz kanabinoid reseptörlere
bağlanmamaktadır. STOCRIN® alan enfekte olmayan gönüllülerde yanlış pozitif idrar
kanabinoid testi sonuçları bildirilmiştir. Yanlış pozitif test sonuçları sadece
tarama için kullanılan CEDIA DAU Multi-Level THC testinde gözlenmiştir; pozitif
sonuçların doğrulanması için yararlanılan testler dahil olmak üzere yapılan diğer
kanabinoid testlerinde yanlış pozitif sonuçlar gözlenmemiştir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Erişkinler: Bir proteaz inhibitörü ve/veya nükleosid analog
revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI) ile kombinasyon halinde önerilen STOCRIN®
dozu günde bir kez oral yolla 600 mg'dır. STOCRIN® isteğe bağlı olarak aç ya da
tok karnına alınabilir.

Sinir sistemiyle ilgili yan etkilere karşı tolerabiliteyi artırmak
amacıyla tedavinin ilk 2-4 haftası sırasında ve bu semptomların görülmeye devam
ettiği hastalarda yatmadan önce alınması önerilir (Bkz. Yan Etkiler/İstenmeyen Etkiler).

Birlikte Uygulanan Antiretroviral Tedavi: STOCRIN® diğer
antiretroviral İLAÇ tedavileriyle kombinasyon halinde verilmelidir (Bkz. İlaç ETKİLEŞMELERİve
Diğer ETKİLEŞMELER).

Adolesanlar ve çocuklar (17 yaş ve altı): 17 yaş ve altındaki
hastalarda bir proteaz inhibitörü ve/veya NRTİ'ler ile birlikte kullanılmak üzere
önerilen STOCRIN® dozu Tablo l'de gösterilmiştir. STOCRIN® tablet sadece tableti
gereken şekilde alabilecek çocuklara uygulanmalıdır. STOCRIN® tablet aç karnına
veya arzu edilirse gıdalarla birlikte alınabilir. STOCRIN® vücut ağırlığı 13 kg'dan
az 3 yaş ve altı çocuklarda yeterli biçimde incelenmemiştir.

Tablo 1 Günlük Uygulanabilecek Pediyatrik Doz

Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi

STOCRIN® baş dönmesine, konsantrasyon bozukluğuna ve/veya uyku
haline yol açabilir. Hastalara, bu semptomlar ortaya çıkarsa araç ya da makine kullanma
gibi potansiyel olarak tehlikeli işlerden kaçınmaları gerektiği söylenmelidir.

DOZ AŞIMI ve TEDAVİSİ

Yanlışlıkla günde iki kez 600 mg alan bazı hastalarda sinir sistemi
semptomlarında artış olduğu bildirilmiştir.

Bir hastada istemsiz kas kontraksiyonları oluşmuştur.

STOCRIN®'ın doz aşımının tedavisi, vital bulguların izlenmesini
ve hastanın klinik durumunun gözlenmesini

içeren genel destekleyici önlemlerden oluşmalıdır. Absorbe olmayan
ilacın uzaklaştırılmasını kolaylaştırmak

amacıyla aktif kömür verilebilir. STOCRIN®'in doz aşımının spesifik
bir antidotu yoktur. Efavirenz yüksek

oranda proteine bağlandığı için diyaliz ile ilacın kandan anlamlı
ölçüde uzaklaştırılmasını sağlamak olası

değildir.

SAKLAMA KOŞULLARI

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

İKAZLAR

Hekime danışılmadan kullanılmamalıdır.

Çocukların ulaşamayacağı yerlerde ve ambalajında saklayınız.

TİCARİ SUNUM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ

Her tablette 600 mg efavirenz içeren 30 tabletlik plastik şişelerde.

RUHSAT TARİH VE NO

01.09.2006 - 120/5

RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. İstinye - İstanbul

ÜRETİM YERİ

MSD Australia Pty Ltd. 54-68 Ferndell Street South Granville
NSW 2142, Australia

Reçete ile satılır.