SUTEIMT KAPSÜL 12.5 mg

SUTEIMT® KAPSÜL 12.5 mg

FORMÜLÜ

Her kapsül 12.5 mg sunitinib (malat) içerir

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ

Protein-tirozin kinaz inhibitörü

Sunitinib malat; tümör gelişimi, patolojik anjiyogenez ve kanserin
metastatik progresyonunda etkili olan çoklu reseptör tirozin kinazları eş zamanlı
olarak inhibe eden küçük bir moleküldür. Sunitinib çeşitli kinazlara (>80 kinazlar)
karşı inhibitör aktivitesi açısından değerlendirilmiştir ve trombosit kaynaklı büyüme
faktörü reseptörleri (PDGFRa ve PDGFRp), vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörleri
(VEGFRl, VEGFR2 ve VEGFR3), kök hücre faktör reseptörü (KIT), Fms-tipi tirozin kinaz-3
(FLT3), koloni uyarıcı faktör reseptörü (CSF-IR) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik
faktör reseptörünün (RET) potent bir inhibitörü olarak tanımlanmıştır. Bu reseptör
tirozin kinaz (RTK)'ların tirozin kinaz aktivitesinin sunitinib tarafından inhibisyonu
biyokimyasal ve hücresel testlerde ve fonksiyonun inhibisyonu ise hücre proliferasyon
testlerinde gösterilmiştir.

Sunitinib malat in vivo olarak tümörlerdeki hedef RTK'ların (PDGFRp,
VEGFR2, KIT) aktivitelerini ve tümör gelişimini inhibe edebilme özelliği göstermiştir.
Sunitinib malat ayrıca tümör regresyonuna neden olmuştur ve/veya çeşitli rodent
kanser metastatik progresyonu inhibe edebilme özelliği ortaya koymuştur. Çok hedefli
profiliyle uyumlu olarak sunitinib malat, düzensiz RTK hedefleri (PDGFR, RET, veya
KIT) gösteren tümör hücrelerinin gelişimini doğrudan inhibe edebilme özelliği ve
PDGFRp ve VEGFR2-bağlantılı tümör anjiyogenezini inhibe edebilme özelliği göstermiştir.

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

Emilim

Sunitinib ağızdan uygulanmasını takiben genel olarak doz sonrası
6-12 saat (Tmax) içinde maksimum konsantrasyona (Cmax) ulaşmak suretiyle tamamen
emilir. Yiyeceklerin sunitinibin biyoyararlanımına hiçbir etkisi yoktur.

Dağılım

Sunitinib ve primer aktif metabolitinin in vitro tayinlerde konsantrasyondan
bağımsız olarak plazma proteinine bağlanma derecesi sırasıyla %95 ve %90 olmuştur.
Analiz edilen data setine göre (tek ve multipl dozlarda, sağlıklı gönüllü ve hastalarda
yapılan 10 çalışma) sunitinib için görünür dağılım hacmi (V/F) büyük olup (2230
L), dokulara olan dağılımı işaret etmektedir.

Metabolizma

Sunitinib asıl olarak, bir sitokrom P450 enzimi olan ve primer
aktif metabolitini üreten CYP3A4 tarafından metabolize olur ve bu metabolit tekrardan
CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

Eliminasyon

Atılım ilk olarak ilacın renal eliminasyonu ile feçes yoluyla
(%61) gerçekleşir ve uygulanan dozun %16'sı ise metabolitlerle atılır. Sunitinib
ve primer aktif metaboliti plazmada, idrarda ve feçeste görülen ilaç bağlantılı
esas bileşiklerdir ve havuzlanmış numunelerde sırasıyla %91.5, %86.4 ve %73.8 radyoaktivite
göstermektedir. Minör metabolitler idrar ve feçeste görülmüştür, ancak genellikle
plazmada görülmemişlerdir. Total oral klerens (CL/F) 34-62 L/saat olmuştur.

Plazma Farmakokinetiği

Sağlıklı gönüllülerde ilacın ağızdan uygulanmasını takiben sunitinib
ve onun primer aktif desetil metabolitinin eliminasyon yarılanma ömürleri sırasıyla
40-60 saat, ve 80-110 saattir. 25-100 mg'lık doz aralığında plazma konsantrasyon-zaman
eğrisi altındaki alan (EAA) ve Cmax dozla orantılı olarak artar. Günlük tekrarlayan
uygulamalarda sunitinib miktarı 3-4 katına çıkarken, primer metabolitinin miktarı
7-10 katına çıkar. Sunitinib ve primer aktif metabolitinin kararlı durum konsantrasyonlarına
10-14 gün içinde ulaşılır. 14. gün itibariyle sunitinib ve aktif metabolitinin kombine
plazma konsantrasyonları 62.9-101 ng/mL olup, bu konsantrasyonlar klinik verilerde
öngörülen in vitro olarak reseptör fosforilasyonu inhibe edecek ve in vivo olarak
tümör stazı/büyümesini azaltacak hedef konsantrasyonlardır. Primer aktif metabolit
toplam maruziyetin %23 - %37'sini oluşturmaktadır. Tekrarlayan günlük uygulamalarda
veya test edilen doz rejimlerinin tekrarlayan kürlerinde sunitinib veya primer aktif
metabolitinin farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler olmamıştır. İncelenen tüm
solid tümör popülasyonlarında ve sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik benzerdir.

Demografik verinin popülasyon farmakokinetik analizi; vücut ağırlığı,
kreatinin klerensi, cinsiyet, ırk veya ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)
skoru için doz ayarlamalarının gerekli olmadığını gösterir.

ENDİKASYONLAR

SUTENT imatinip mesilat tedavisi yeterli doz ve sürede uygulanmış
ve kitle lezyonları ve/veya organ metastazları halen devam eden dirençli bulunmuş
anrezektabl metastatik gastrointestinal stromal tümörlerin (GIST) tedavisinde ve
ilerlemiş ve/veya metastatik renal hücreli karsinom (mRCC) tedavisinde endikedir.

Metastatik renal hücreli karsinomdaki kullanımı parsiyel cevap
oranları ve cevap süreleri verileri esas alınarak uygun bulunmuştur. SUTENT'in hastalıkla
ilgili semptomları iyileştirmesi veya yaşam süresini uzatması gibi klinik yararını
gösteren randomize klinik çalışma verisi yoktur.

KONTRENDİKASYONLAR

Sunitinib malat veya SUTENT kapsülleri bileşenlerinden herhangi
birine aşırı hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR / ÖNLEMLER

SUTENT başka ilaçlarla birlikte uygulandığında ilaç etkileşimi
meydana gelebilir.

İn-vitro çalışmalar SUTENT'in CYP3A4'ü de içine alan majör CYP
enzimlerini indüklemediğini veya inhibe etmediğini ortaya koymuştur.

CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulandığında SUTENT dozu tolerabiliteye
bağlı olarak azaltılmalıdır.

SUTENT güçlü CYP3A4 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında
doz arttırılması gerekebilir.

Cilt ve dokular

İlaç rengine (sarı) bağlı ciltte renk değişimi hastaların yaklaşık
%30'unda yaygın olarak görülen tedaviye bağlı advers bir olaydır. Hastalar aynı
zamanda SUTENT ile tedavi boyunca saç veya ciltte depigmentasyon olabileceği konusunda
uyarılmalıdır. Ciltte kuruluk, kalınlık veya çatlama, ayak tabanları veya avuç içlerinde
nadiren kızarıklık veya kabarcıklar diğer olası dermatolojik etkiler arasında sayılabilir.

Hastaların yaklaşık %14'ünde ağız ağrısı/irritasyonu bildirilmiştir.
Hastaların yaklaşık %28'inde disgezi (tad bozukluğu) bildirilmiştir.

Yukarıda adı geçen olaylar kümülatif değildir; tipik olarak reversibl
olup genellikle tedaviye son vermeyi gerektirmemiştir.

Gastrointestinal olaylar

Mide bulantısı, diyare, stomatit, dispepsi ve kusma tedaviye
bağlı olarak en çok rapor edilen gastrointestinal olaylardır.

Tedavi gerektiren gastrointestinal advers olaylar için destekleyici
bakım, antiemetik veya antidiyareik ilaç tedavisi ile sağlanabilir.

Hemoraji

GIST'li hastaların yaklaşık %2'sinde tedaviye bağlı tümör hemorajisi
meydana gelmiştir. Diğer solid tümörlü hastalarda tümör hemorajisi görülmemiştir.
Bu olayın rutin değerlendirilmesi tam kan sayımı ve fiziksel muayene ile yapılır.

Solid tümörlü hastaların %8'inde tedaviye bağlı burun kanaması
bildirilmiştir. Burun kanaması hemorojik olay yaşamış solid tümörlü hastaların,
yaklaşık yarısında, en çok görülen tedaviye bağlı hemorojik advers olaydır. Bu olayların
hiçbiri ciddi değildir.

Hipertansiyon

Solid tümörlü hastaların yaklaşık %16'sında tedaviye bağlı hipertansiyon
bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %2.7'sinde SUTENT dozu azaltılmış
veya geçici olarak ertelenmiştir. Bu hastaların hiçbirinde SUTENT ile tedaviye son
verilmemiştir. Bu hasta popülasyonunun yaklaşık %4.7'sinde ağır hipertansiyon (>
200 mmHg sistolik veya 110 mmHg diyastolik) meydana gelmiştir. Hastalar hipertansiyon
için izlenmeli ve uygun oldukça kontrol edilmelidir. İlaç müdahalesiyle kontrol
edilemeyen ağır hipertansiyonlu hastalarda geçici süspansiyon önerilir. Hipertansiyon
uygun olarak kontrol altına alındığında tedaviye yeniden başlanabilir.

Hematoloji

Hastaların sırasıyla %13.1 ve %0.9'unda Derece 3 ve 4 şiddetinde,
azalmış mutlak nötrofil sayısı bildirilmiştir. Hastaların sırasıyla %4 ve %0.5'inde
Derece 3 ve 4 şiddetinde azalmış trombosit sayısı bildirilmiştir. Yukarıda adı geçen
olaylar kümülatif değil; tipik olarak reversibl olup genellikle tedaviye son vermeyi
gerektirmemiştir.

SUTENT ile tedavi gören hastalarda, her tedavi kürünün başlangıcında
tam kan sayımı yapılmalıdır.

Kardiyovasküler

SUTENT ile tedavi gören GIST'li hastaların yaklaşık %2'sinde,
mRCC'li hastaların %4'ünde ve plasebo ile tedavi gören hastaların %2'sinde, sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) normalin en düşük sınırının altında veya
%20 üstünde azalmalar olmuştur. LVEF'deki bu düşüşler düzenli bir ilerleme arz etmeyip,
daha çok tedavinin devamında iyileşme göstermiştir.

Solid tümörlü hastaların %0.7'sinde ve plasebo ile tedavi gören
hastaların %1'inde 'kalp yetersizliği', 'konjestif kalp yetmezliği' veya 'sol ventrikül
yetmezliği' gibi tedaviye bağlı advers olaylar bildirilmiştir. Tüm hastaların GIST'si
bulunmaktadır. Reseptör tirozinaz kinaz (RTK) inhibisyonu ve kalp fonksiyonu arasındaki
olası ilişki belirsizliğini korumaktadır.

Klinik olmayan çalışmalardan (in vitro ve in vivo) elde edilen
veriler, önerilen insan dozunun üzerindeki dozlarda sunitinib'in, kalp aksiyon potansiyelinin
repolarizasyon prosesini (örn. QT aralığının uzatılması) inhibe ettiğini ortaya
koymaktadır. Solid tümörlü 450 hastanın %1.1'inde 60 msn'den fazla sürede başlangıca
kıyasla değişimler ve %0.5'inde ise QTc aralığında 500 msn'yi aşan artışlar meydana
gelmiştir; bu parametrelerin her ikisi de potansiyel anlamlı değişiklikler olarak
kabul edilmiştir. QT aralığında gözlenen bu değişiklikler aritmi gibi advers klinik
olayların herhangi biriyle ilişkilendirilmemiştir.

Pulmoner emboli

SUTENT kullanan solid tümörlü hastaların yaklaşık %1.1'inde tedaviye
bağlı pulmoner emboli bildirilmiştir. Bu olayların hiçbiri hastanın SUTENT ile tedavisine
son verilmesiyle sonuçlanmamıştır; ancak bazı vakalarda doz azaltılmış veya tedaviye
geçici olarak ara verilmiştir. Tedaviye yeniden başladıktan sonra bu hastalarda
başka pulmoner emboli olguları olmamıştır.

Pankreatik fonksiyon

SUTENT kullanan çeşitli solid tümörlü hastalarda serum lipazı
ve amilazda artışlar görülmüştür. Çeşitli solid tümörlü hastalarda lipaz seviyelerindeki
artışlar geçici olmuş ve genellikle pankreatite ait semptomlar veya belirtilere
eşlik etmemişlerdir.Solid tümörlü hastaların %0.4'ünde pankreatit görülmüştür. Eğer
pankreatit semptomları mevcutsa, hastalar uygun bir tıbbi takip altında olmalıdır.

Gebelik ve Laktasyonda Kullanım

Gebelik

Gebelik Kategorisi: D.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan bir çalışma yoktur.

Anjiyogenezin embriyonik ve fetal gelişimin kritik bir bileşeni
olması sebebiyle SUTENT uygulamasını takip eden anjiyogenez inhibisyonu gebelik
üzerinde advers etkiler meydana getirebilir. Potansiyel yararı fetüse olan potansiyel
riski doğrulamıyorsa, SUTENT gebelik esnasında veya yeterli doğum kontrolü uygulamayan
kadınlarda kullanılmamalıdır. İlaç gebelik esnasında kullanılacak olursa veya ilacın
kullanımı sırasında hasta gebe kalacak olursa, fetüse olabilecek potansiyel tehlike
konusunda hasta uyarılmalıdır. Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, SUTENT tedavisi
sırasında gebe kalmama konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon

Sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, insan sütüne
geçip geçmediği bilinmemektedir. İlaçların genelde insan sütüne geçmesi ve emzirilen
bebekler üzerinde ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle SUTENT tedavisi sırasında
emzirmeye ara verilmelidir.

Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi

Araç veya makine kullanımına etkisi üzerinde birçalışma yapılmamıştır.
Hastalar SUTENT ile tedavi sırasında baş dönmesi olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Solid tümörlü hastaların SUTENT tedavisi ile ilişkili tedaviye
bağlı en önemli ciddi advers olaylar arasında pulmoner emboli (%1), trombositopeni
(%1), tümör hemorajisi (%0.9), febril nötropeni (%0.4), ve hipertansiyon (%0.4)
sayılabilir. Yorgunluk, diyare, bulantı, stomatit, dispepsi ve kusma gibi gastrointestinal
bozukluklar; ciltte renk değişikliği, disgezi ve anoreksi tedaviye bağlı en yaygın
olarak (hastaların en az %20'sinde) görülen her dereceden advers olaylardır. Yorgunluk,
hipertansiyon ve nötropeni tedaviye bağlı en yaygın Derece 3 maksimum şiddetli advers
olaylardır ve lipaz artışı solid tümörlü hastalarda en sık meydana gelen Derece
4 maksimum şiddetli tedaviye bağlı advers olaydır.

Solid tümörlü hastalarda %5'den sık görülen advers olaylar aşağıdaki
tabloda gösterilmiştir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ

Sunitinib plazma konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar

Sunitinib malatın sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanması sonrasında
CYP3A4 inhibitörü, ketokonazol ile eş zamanlı uygulanması sunitinib'in Cmax ve EAAo-oo
değerlerini sırasıyla %59 ve %74 artırır. SUTENT'in CYP3A4 sınıfından diğer inhibitörler
(örn., itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) ile birlikte uygulanması sunitinib
konsantrasyonlarını artırabilir.

Sunitinib plazma konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar

SUTENT'in sağlıklı gönüllülerde tek doz uygulanması sonrasında
CYP3A4 indükleyicisi, rifampisin ile eş zamanlı uygulanması SUTENT'in Cmax ve EAAo-ro
değerlerini sırasıyla %56 ve %78'den fazla azaltmıştır. SUTENT'in CYP3A4 sınıfından
diğer indükleyiciler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital
veya St.John's Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum) ile birlikte uygulanması
sunitinib konsantrasyonlarını azaltabilir.

Hedef sunitinib konsantrasyonlarını sürdürebilmek için, SUTENT
doz ayarlamaları veya daha az enzim indüksiyon potansiyeli olan yardımcı ilaçların
seçimi dikkate alınmalıdır.

Test edilen tüm CYP izoformları için hesaplanan in vitro Ki değerleri
(CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ve CYP4A9/H)
sunitinib veya onun primer aktif metabolitinin, bu enzimler tarafından metabolize
edilebilen ilaçlarla klinik anlamda herhangi bir ilaç-ilaç etkileşiminin olmadığını
göstermiştir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Tedavi renal hücreli karsinomda ve GIST'de tecrübeli bir hekim
tarafından başlatılmalıdır.

Önerilen SUTENT dozu, 4 hafta kesintisiz günde 50 mg ağızdan
alınarak ve daha sonra iki hafta ara vermek suretiyle 6 haftalık kürü tamamlayacak
şekildedir.

Rifampisin gibi kuvvetli CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUTENT
kullanan hastalarda dozun 12.5 mg'lık miktarlarla (günde 75 mg'a kadar) artırılması
gerekebilir. Klinik yanıt ve tolerabilite dikkatle izlenmelidir. Ketokonazol gibi
CYP3A4 indükleyici ile birlikte SUTENT kullanan hastalarda tolerabilite ve/veya
klinik yanıta bağlı olarak SUTENT dozları azaltılması gerekebilir. CYP3A4'ü indükleyici
veya inhibe edici potansiyeli çok düşük olan veya hiç olmayan alternatif eşzamanlı
ilaç seçimi dikkate alınmalıdır.

12.5 mg'lık artışlardaki doz modifikasyonları bireysel güvenlilik
ve tolerabiliteye bağlı olarak uygulanabilir. Günlük dozlar 25 mg'ın altına düşmemeli
ve 75 mg'ı geçmemelidir.

Demografik verilerin popülasyon farmakokinetik analizi; yaş,
vücut ağırlığı, kreatinin klerensi, ırk, cinsiyet veya ECOG skoru için doz ayarlamalarının
gerekli olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik kullanım: SUTENT'in pediyatrik hastalardaki
güvenlilik ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

Yaşlılarda kullanım: SUTENT'e ait klinik çalışmalardaki
hastaların yaklaşık %25'inin yaşı 65 veya üzeridir. Genç ve yaşlı hastalar arasında
güvenlilik ve etkinlik açısından hiçbir anlamlı fark gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği: Hepatik fonksiyon bozukluğu olan
hastalar üzerinde klinik çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalar ALT veya AST>2.5
x ULN (üst normal sınır) veya başka hastalığa bağlı > 5.0 x ULN olan hastaları
kapsamamaktadır. Ölçülen ALT (4-156 IU/L) ile değerlendirilen popülasyon farmakokinetik
analizleri, SUTENT farmakokinetiğinin, hepatik fonksiyona bağlı olarak değişmediğini
göstermiştir.

Böbrek yetmezliği: Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar
üzerinde klinik çalışma yapılmamıştır. Serum kreatinin değeri > 2.0 x ULN olan
hastalar çalışmalara dahil edilmemiştir. Ölçülen kreatinin klerensi (42-347 mL/dak)
ile değerlendirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, SUTENT farmakokinetiğinin,
renal fonksiyona bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

SUTENT, aç karnına veya yemekle beraber alınabilir.

Bir doz atlandıysa hastaya ilave doz verilmemelidir. Hasta bir
sonraki gün önerilen normal doz ile devam etmelidir.

DOZ AŞIMI

SUTENT kullanımına bağlı akut doz aşımı görülmemiştir. SUTENT
kullanımında doz aşımı

için spesifik bir antidot yoktur ve doz aşımı tedavisi için genel
destek tedavisi gerekmektedir. Endike ise, emilmemiş ilacın eliminasyonu emesis
ve gastrik lavaj ile yapılabilir.

SAKLAMA KOŞULLARI

SUTENT tabletleri 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır..

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

SUTENT 12.5 mg kapsül, 28 kapsül içeren HDPE şişelerde.

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ

SUTENT 25 mg Kapsül

Doktora danışılmadan kullanılmamalıdır.

Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında
saklayınız.

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

06.12.2007 - 123/70

RUHSAT SAHİBİ

PFIZER İLAÇLARI LTD.ŞTİ 34347 Ortaköy/ İSTANBUL

ÜRETİCİ FİRMA

Pfizer Italia S.r.l. 63046 Ascoli Piceno İTALYA Reçete ile satılır.