TREXAN TABLET 2.5 mg

TREXAN TABLET 2.5 mg

FORMÜLÜ

Beher teblet 2.5 mg methotrexate içerir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Methotrexate, bir folik asit türevidir ve antimetabolitler olarak
bilinen sitotoksik ajanlar sınıfına aittir. Hücre bölünmesinin "S" fazı
esnasında dihidrofolat redüktaz enzimini reversibl olarak inhibe eder ve böylece
DNA sentezi ve hücre bölünmesi işleminde gerekli bir kademe olan dihidrofolatın
tetrahidrofolata indirgenmesini önler.

Malign hücreler, kemik iliği, fetusa ait hücreler, derinin epitel
tabakası, ağız ve bağırsak mukozası ve mesane hücreleri gibi aktif bölünme ile çoğalan
hücreler, Methotrexate'ın bu etkisine karşı genel olarak daha hassastırlar.

Oral alımı takiben 1-4 saatte serumda en yüksek konsantrasyona
ulaşır. Emilime uğramış ilacın yaklaşık yarısı serum proteinlerine reversibl bağlanmasına
rağmen, vücut sıvılarına kolayca geçebilir ve doku hücrelerine diffüze olur. 0,1
mg/kg ve altındaki dozlarda GlS'den tamamen emilir.

İtrah, böbrekler yoluyla olup günlük dozun %55 ila %88 veya daha
fazlası 24 saatte atılıma uğrar. Günlük tekrarlanan dozlar, serum düzeyinde daha
yüksek konsantrasyonlara neden olur ve dokularda ilacın birikmesine yol açarak retansiyon
yaratır. Karaciğer hücrelerinin tek bir terapötik dozdan sonra bile ilacın belli
bir miktarını uzun bir süre tuttuğu gözlenmiştir. Böbrek fonksiyonlarının bozuk
olduğu durumlarda, Methotrexate tutulur ve serum ve doku hücrelerindeki seviyesi
hızla artar. Methotrexate, terapötik dozlarda oral veya parenteral yolla verildiğinde
kan ve beyin bariyerini geçemez.

Sedef hastalığında (psoriasis) deri epitel hücrelerinin üreme
hızları normal deriye kıyasla büyük oranda artar. Psoriasiste Methotrexate'nin tedavi
amacıyla kullanılmasının esas nedenini bu patolojik hücre proliferasyonu teşkil
etmektedir.

ENDİKASYONLARI

Neoplastik hastalıkların tedavisi, konvansiyonel klasik tedavi
yöntemlerine cevap vermeyen ve kontrol edilemeyen ağır sedef hastalığı olgularının
tedavisi.

Anti-neoplastik Kemoterapi

Malign hastalıklarının bazı türlerinin Methotrexate'e cevap verdiği
gösterilmiştir. Düşük dozları, koryokarsinom, akut lenfositik lösemi, meninkslerde
Iösemik invazyon olduğunda, meme karsinomunda büyük ölçüde etkilidir.

Malign lenfoma, baş ve boyundaki epidermoid karsinom, akciğer
kanserinin özellikle skuamöz hücre ve küçük hücreli tiplerinde ve osteojenik sarkomda
ilaç yüksek dozlarda etkilidir.

Rabdomiyosarkom, liposarkom, sinovia sarkomları, mycosis fungoides,
pankreas sarkomu anorektal karsinom, akciğerin büyük hücreli karsinomu servikal
karsinom ve malign melanom hastalıklarında yüksek dozlarla bazen etkili cevaplar
gözlenmiştir.

Psoriasis Kemoterapisi

Kullanımına bağlı yüksek risk nedeniyle Methotrexate, ancak tanısı;
biyopsi ve dermatolojik tetkiklerle konulmuş olan, ayrıca diğer tüm tedavi yöntemleriyle
yeterli cevap alınamamış ağır, refrakter ve inatçı psöriasis olgularında endikedir.

KONTRENDİKASYONLARI

Ağır karaciğer ve böbrek bozukluklarında, fibroz, siroz, geçirilmiş
veya aktif hepatit; aktif enfeksiyon hastalığında; belirgin veya laboratuar bulgularıyla
saptanmış immün yetmezlik sendromlarında ağır anemi, lökopeni veya trombositopenide
kontrendikedir. Methotrexate gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.Süt çocuklarına
potansiyel tehlike oluşturabileceği için Methotrexate kullanan annelerin süt vermesi
yasaklanmalıdır. Bu ilaca hipersensivitesi olan hastalarda da kullanılmamalıdır.

UYARILAR VE ÖNLEMLER

Methotrexate ancak antimetabolit kemoterapisinde uzmanlaşmış
hekimlerce kullanılmalıdır.

Fatal veya ağırtoksik reaksiyonlarm ortaya çıkma ihtimalleri
nedeniyle hastalarm sürekli hekim denetiminde olması gerekmektedir.

Gastrointestinal veya hematolojik toksisite ile ilgili ön belirtiler
olmaksızın patalojik değişiklikler (bakınız YAN ETKİLER) ortaya çıkabilir. Bu nedenle
tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması ve tedavi süresince
izlenmesi gerekmektedir. Önceden karaciğer veya bozuk karaciğer fonksiyonlan var
olan hastalarda özel dikkat gereklidir. Diyare ve ülseratif stomatit tedaviye ara
verilmesini gerektiren ve sık görülen toksik etkilerdir. Ara verilmediği takdirde
hemorajik enterit ve bağırsak perforasyonu ölüm nedeni olabilir.

Gebelerde Kullanımı

Methotrexate fetal ölümlere ve/veya konjenital anomalilere sebep
olmuştur. Bu nedenle ilacın yararlarının, göz önünde tutulan risklerden daha ön
planda tutulduğu uygun bir ortam var olmadıkça gebelik ihtimali olan kadınlarda
kullanılmaması önerilmektedir. Methotrexate ile tedavinin kesilmesini takiben
en az üç ay gebe kalmaktan kaçınılmalıdır.

Methotrexate'in genellikle doza bağımlı, yüksek toksisite potansiyeli
vardır. Hekimin, ilacın özelliklerini ve klinik yönden kullanımını bilmesi gerekmektedir.
Tedavi gören hastalar, muhtemel toksik etkilerle veya yan etkilerinin erken dönemde
tespit edilmesi için yakın gözetim altında tutulmalıdır. Methotrexate'in kemoterapide
kullanımında hemopoetik supresyon oluştuğundan periyodik kan tablosu tetkiklerinin
yapıiması gereklidir. Bu supressif etki aniden ve görünüşte emin bir dozla da ortaya
çıkabilir ve kan hücrelerinin sayısında aşırı bir düşüş, tedavinin hemen kesilmesi
ve uygun tedbirlerin alınması gerektiğini belirtir. Önceden kemik iliği aplazisi,
lökoplaki veya anemi rahatsızlığı olup, malign hastalık tedavisi görenlerde ilacın
çok dikkatli kullanılması gerekmektedir.

Methotrexate başlıca böbreklerden atılıma uğrar. Böbrek fonksiyonlarının
bozuk olması halinde kullanıldığında birikim nedeniyle ilaç toksik miktarlara yükselir,
böylelikle böbrek hasarı daha da artar. Hastanın renal fonksiyonları, Methotrexate
tedavisi öncesi ve sırasında tespit edilmelidir. Yüksek dozlar Methotrexate'in veya
metabolitlerinin böbrek tübülüslerinde çökmesine neden olabilir.

Koruyucu önlem olarak oral veya intravenöz yolla, sodyum bikarbonat
(üç saatte bir 5x625 mg tab.) veya asetazollamid (günde 4 defa 500 mg oral yolla)
verilerek idrarın alkalileştirilmesi (pH: 6,5-7) yoluyla gidilir.

Genellikle Methotrexate tedavisi gören veya bunun için seçilen
hastaların klinik değerlendirilmeleri için uygun şekilde gözlenmeleri gerekmektedir.
Bu yüzden aşağıdaki laboratuar testleri önerilir:

Tam kan tablosu, hematokrit, idrar tahlili, böbrek fonksiyon
testleri ve karaciğer fonksiyon testleri. Göğüs röntgeni de çekilmelidir. Amaç var
olan herhangi bir organ disfonksiyonunu veya sistem bozukluğunu saptamaktır. Tetkikler,
tedavi öncesinde, tedavi sırasında uygun aralıklarla ve tedavinin sona ermesinden
sonra da yapılmalıdır. Yüksek doz veya uzun dönem tedavisi uygulanırken, karaciğer
biyopsisi veya kemik iliği aspirasyonu tetkiklerinin yapılması yararlıdır.

Eğer tedavi sırasında ağır lökopeni olursa bakteriyel enfeksiyon
ortaya çıkacak ağır bir tablo yaratabilir. Bu durumda ilaca ara verilir ve uygun
antibiyotik tedavisi uygulanır. Ağır kemik iliği depreyonunda kan veya trombosit
transfüzyonu da gerekli olabilir. Methotraxete'in immünosupresif etkisinin olabileceği
kaydedildiğinden immün cevapların önemli veya hayati olduğu bir hastada ilacın kullanımı
değerlendirilirken bu faktörün dikkate alınması gerekmektedir.

Methotraxete'in kemoterapi için kullanılması gereği ortaya çıktığında
hekimin, ilacın gerekliliği ve yararını, toksik etkiler veya yan etkilerin riski
ile karşılaştırarak değerlendirmesi gerekmektedir. Erken teşhis edildiğinde, bu
yan etkilerin çoğu reversibldir. Böyle etkiler ortaya çıktığında hekimin klinik
değerlendirmesine göre ilacın dozu azaltılır veya tedavi kesilir ve düzeltici önlemler
alınır. Yeniden Methotraxete tedavisine başlanılmasına, ilaca olan daha sonraki
ihtiyaç ve toksisite olasılığı göz önünde tutularak karar verilmelidir.

Dikkat !

• İmmünosüpresif tedavi gören hastalarda enfeksiyonlara karşı
direnç azalacağından tedavi süresince aseptik ortamlarda yaşamlarını sürdürmeleri
gerekmektedir.

• İlaçlar çocuklardan uzakta muhafaza edilmelidir.

• Aşırı toksiktir.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Bunlar, hemapoetik sistemin, gastrointestinal sistemin ve bazen
derinin hala çoğalan normal hücrelerine etki eden bu ilacın, sitotoksik aktivitesinin
neticesi olarak ortaya çıkmaktadır.

En sık yan etkileri, Iökopeni, mide bulantısı, ülseratif stomatit
ve bağırsak bozukluklarıdır.

Gözlenen diğer yan etkiler ise, kırıklık, sebepsiz yorgunluk,
titreme ve ateş, baş dönmesi ve enfeksiyona karşı direncin azalmasıdır. Çeşitli
sistemlerde belirlenen yan etkiler aşağıdaki şekildedir:

Kan

Kemik iliği depresyonu, lökopeni, trombositopeni, anemi, hipogamaglobulinemi,
çeşitli bölgelerde kanama, septisemi.

Sindirim sistemi

Dişeti iltihabı, farenjit, stomatit, iştahsızlık, kusma, diyare,
hematemez, melena, gastrointestinal ülserler ve kanama, enterit, karaciğer toksisitesine
bağlı karaciğer atrofisi, nekroz ve hücre yağlanması (fatty metamorphosis), periportal
fibrozis ve hepatik siroz.

Deri

Eritemli kızarıklıklar, kaşıntı, ürtiker fotosensivitesi, depigmentasyon,
saç dökülmesi, ekimoz, telenjiektazi, akne, fronkül, sedef hastalığı lezyonları,
ilaç kullanımı sırasında ultraviyole radyosyonuna maruz kalmakla artabilir.

Ürogenital sistem

Böbrek yetersizliği, üremi, sistit, hematüri, defektli oojenez
ve spermatojenez, geçici oligospermi, adet bozuklukları kısırlık düşük, fetusa ait
anomaliler, ağır böbrek bozuklukları.

Merkezi Sinir Sistemi

Baş ağrıları, uyuşukluk, görmede bulanıklık, Methotraxete uygulamasından
sonra afazi, hemiparezi ve konvülsiyonların ortaya çıktığı gözlenmiştir. Kraniyospinal
ışın tedavisigörmüş olan hastalara damar içi Methotraxete verilmesini takiben lökoensefalopati
ortaya çıktığı da bildirilmiştir.

Solunum Sistemi

İnterstisyel pnömoniye bağlı ölümler rapor edilmiştir ve nadir
olarak kronik interstisyel obstrüktif pulmoner hastalık oluşturmuştur.

BEKLEMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların Methotraxete'in serum seviyelerini
arttırdığı ve şiddetli hematolojik ve gastrointestinal toksite sonucu ölümlere neden
olabildiği bulunmuştur.

Osteosarkom tedavisi yapılırken cisplatin gibi potensiyel nefrotoksik
kemoterapötik bir ajanla birlikte verilmesi gerekirse dikkatli olunmalıdır.

Tetrasiklin, kloramfenikol gibi oral antibiyotikler ve emilmeyen
geniş spektrumlu antibiyotikler Methotraxete'in bağırsaklardan emilimini azaltırlar
veya bağırsak florasını suprese ederek veya ilacın bakteri tarafından metabolize
edilmesini azaltarak ilacın enterohapatik siklusuyla etkileşimde bulunurlar.

Salisilatlar sülfonamidler (antibakteriyel, hipoglisemik veya
diüretik) fenitoin, tetrasiklinler, kloramfenikol ve paraaminobenzoik asit vb. bazı
antibakteriyeller gibi belirli ilaçlar toksisitede artma ile neticelenecek şekilde
Methotraxete'ı serum albumininden ayırabilirler, benzer şekilde salisilatları da
içeren zayıf organik asitlerin Methotrexaste'ın renal itrahını geciktirerek birikimin
artmasına neden olurlar.

Primethamine gibi benzer farmakolojik aktivite gösteren ilaçlar,
Methotrexate kullanan hastalara verilmemelidir.

Karaciğer toksisitesi gösterme ihtimali olan ilaçlarla (alkol
dahil) aynı zamanda kullanımından kaçınılmalıdır.

Folik asit veya türevlerini içeren vitamin müstahzarları Methotrexate'a
olan cevabı değiştirebilir. Folat eksikliği Methotrexate'ın toksisitesini arttınr.

Methotrexate'in immünosüpressif etkisi vardır ve bu nedenle ilaç
ile aynı zamanda aşı yapılmasından kaçınılmalıdır, zira ağır antijenik reaksiyonlar
ortaya çıkabilir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZ

TREXAN 2,5 mg tablet oral kullanım içindir. Uygulamalarda doz
hastanm vücut ağırlığma veya yüzey alanına göre düzenlenir.

Hematolojik, hepatik veya renal bozukluklarda doz azaltılmalıdır.

Methotrexate'in ağızdan kullanımı birbirini müteakip beş günü
geçmeyecek şekilde 30 mg/m2 yi geçmeyen tek dozlar halinde yapılır. Bu sürenin sonunda
kemik iliğinin tekrar normale dönmesine imkan sağlamak için en az iki haftalık bir
süreyle tedaviye ara verilmesi tavsiye olunur.

Methotrexate, çeşitli tiplerde neoplastik hastalıklarda, tek
olarak veya diğer sitotoksik ajanlarla, hormonlarla, immünoterapi, radyoterapi veya
cerrahi kombinasyon halinde yararlı etkiler göstermektedir. Doz şemaları özellikle
yüksek doz tatbiki gerekiyorsa, normal hücreleri toksik etkilerden kurtarmak için,
yüksek doz rejimini takiben kalsiyum folinat enjeksiyonu yapıldığı durumlarda, klinik
kullanıma bağlı olarak büyük ölçüde farklılıklar göstermektedir.

Kalsiyum folinat için doz uygulaması konunun sonunda ele alınmıştır.
Belirli endikasyon dozları için kullanılan Methotrexate dozları örnekleri aşağıda
verilmiştir. Methotrexate'in çeşitli endikasyonlarına ilişkin doz örnekleri aşağıdadır.

Koryoadenoma destruens ve Mol hidatiform

Mol hidatiform, koryokarsinoma dönüşebildiğinden Methotrexate
proflaktik kemoterapi önerilir. Koryoadenoma destruensin mol hidatiformun invazif
şekli olduğu düşünülmektedir.

Methotrexate bu hastalıkta koryokorsinom için önerilen dozlarda
kullanılır.

Lösemili çocuklarda

Akut lenfositik Iösemide remisyonlara en iyi kortikosteroidler
ve diğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon sonucunda ulaşılır.

Methotrexate'ın haftada bir kez 15 mg/m2 dozunda parenteral veya
oral yolla verilmesi, ilaçla oluşturulan remisyonların sürdürülebilmesi için seçilmesi
gereken tedavidir.

Meningeal lösemili çocuklarda

Merkezi sinir sistemindeki Iösemik invazyonunun teşhis edilebilmesi
için bütün lösemik hastalıklarda serebrospinal sıvı tetkik edilmelidir. 50 mg/m2
lik Methotrexate dozları merkezi sinir sistemine yeterli oranda geçmezken, 500 mg/m2
daha yüksek Methotrexate dozları beyin omurilik sıvısında yeterli sitotoksik seviyeyi
oluşturur. Bu tedavi şekli kısa dönemli uygulanmalıdır. Düşük prognozlu lenfositik
Iösemili çocuklarda lösemik invazyonun merkezi sinir sistemini etkilemesini önlemek
için kullanılır.

Lenfoma

Hodgkin dışındaki lenfomalarda örneğin çocukluk lenfosarkomu,
son zamanlarda IV enjeksiyon ve infüzyon şeklinde verilen 3-30 mg/kg 'ya (yaklaşık
90-900 mg/m2) Methotrexate'i müteakip daha yüksek dozlarda kalsiyum folinat ile
tedavi edilmektedir. Burkitt lenfoma olgularının bazılarında, erken safhada 5 gün
süreyle 15 mg/m2 tatbik programı uygulanmasıyla hastalık belirtileri daha uzun sürede
ortadan kalkmaktadır.

Hastalığın her döneminde kombine kemoterapi sıklıkla kullanılmaktadır.

Meme kanseri

İleri meme kanseri tedavisinde Methotrexate'ın IV 10-60 mg/m2
dozu genellikle diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte siklik kombinasyon tedavileriyle
yapılmalıdır.

Benzer tedavi şekilleri erken dönemlerde mastektomi ve/veya radyoterapi
sonrası yardımcı tedavi şeklinde kullanılmalıdır.

Osteojenik sarkom

Methotrexate'in tek olarak veya klinik kombinasyon şeklinde kullanımı,
osteojenik sarkomun spesifik tedavisine yardımcı tedavi olarak gerçekleşmektedir.
Bu şekilde Methotrexate 'ın 20-300 mg/kg'a (yaklaşık 600-9000 mg/m2) IV infüzyonu
ve sonrasında profilaktik kalsiyum folinat kullanılır. Methotrexate ayrıca osteojenik
sarkom metastazlarında başlı başına birtedavi gibi kullanılabilir.

Bronkojenik karsinom

İlerlemiş tümör tedavisinde Methotrexate'ın 20-100 mg/m2'lik
IV infüzyonları, siklik kombinasyon şekillerine dahil edilmektedir. Bu olgularda
Methotrexate'ın yüksek dozları kalsiyum folinat ile birlikte kullanılabilir.

Baş ve boyun kanseri

Methotrexate'in 240-1080 mg/m2 IV infüzyonu kalsiyum folinat
ile hem ameliyat sonrası yardımcı tedavi olarak, hem de ilerlemiş tümör vakalarında
kullanılabilir.

Methotrexate'in intraarteriyel infüzyonu da bazı baş ve boyun
kanserleri için kullanılmıştır.

Mesane karsinomu

Methotrexate'ın her bir veya iki haftada bir kere kullanılmak
üzere 100 mg'a kadar olan dozları IV enjeksiyon şeklinde mesane karsinomu tedavisinde
kullanılabilir. Renal bozukluk şeklinde ortaya çıkabilecek aşırı ilaç toksisitesini
azaltma girişimi olarak diüretikler ve hidrasyon uygulanır.

Sedef hastalığı

Hasta söz konusu bütün olası riskler hakkında bilgi sahibi ve
hekimin sürekli denetimi altında olmalıdır.

Karaciğer toksisitesinin meydana gelmemesi için Methotrexate
tedavisine başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yaparak ve bunları tedavi
sırasında 2 ila 4 aylık aralıklarla tekrarlamaya özel itina göstermelidir. Eğer
karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde tedavi öncesi veya sırasında
herhangi bir bozukluk ortaya çıkarsa, tedaviye başlanmaz veya devam edilmez. Böyle
bozukluklar 2 hafta içinde normale dönmelidir. Ancak, bundan sonra hekimin yetkisi
dahilinde tedavi uygun görülebilir.

Methotrexate kullanımı konvansiyonel (klasik) lokal tedavi dönüşüne
imkan vermektedir.

Ağır, kontrol edilemeyen ve konvansiyonel tedaviye cevap vermeyen
sedef hastalığında mutat doz, haftada bir kere 10-25 mg IM veya IV uygulamadır,
bu doz hastanın ilaca göstereceği toleransa göre ayarlanır.

Yaşlı hastalarda

Methotrexate çok dikkatle kullanılmalıdır ve dozajların düşük
tutulmasına dikkat edilmelidir.

Kalsiyum folinat proflaksisi için doz şekilleri, uygulanan Methotrexate
dozuna bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Genel olarak 120 mg'a kadar olan
dozlarda, 12-24 saat içinde bölünmüş dozlarda ve normal serum fizyolojik içine IM
enjeksiyon, bolus, IV enjeksiyon veya infüzyon şeklinde verilir. Bunu takip eden
48 saat içinde her 6 satte bir 12-15 mg IM veya 15 mg oral doz uygulanır. Proflaktik
tedaviye genellikle Methotrexate uygulamasına başlanmasından 24 saat sonra başlanır.
Düşük dozlarda (100 mg'dan az) Methotrexate verildiğinde, 48-72 saat süre içinde
her 6 saatte bir 15 mg oral doz yeterli olabilecektir.

DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ

Methotrexate 'ın hemopoetik sistem üzerindeki akut toksik etkilerini
nötralize eden antidot, kalsiyum folinattır. Oral, IM veya IV bolus enjeksiyon veya
infüzyon şeklinde uygulanabilir. Doz fazlası durumlarında 1 saat içerisinde Methotrexate'm
aşırı miktarına eşit veya daha fazlası ve gerekli olursa ilave dozlar tatbik edilir.
Kan nakli ve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler de gerekli olabilir.

SAKLAMA KOŞULLARI

Methotrexate müstahzarları, oda ısısında ve direkt güneş ışığından
korunarak saklanmalıdır.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

2,5 mg / 100 tabletlik kutularda.

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ

TREXAN 500 mg flakon.

ÜRETİM YERİ VE ADRESİ

Amphar b.v. Hollanda lisansıyla Orion Corporation FARMOS Turku,
Finlandiya'da üretilmiştir.

RUHSAT SAHİBİ ADI VE ADRESİ

Atafarm İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti. Acıbadem Köftüncü Sok. No:l
81010 Kadıköy - İSTANBUL

RUHSAT TARİH VE NUMARASI

22.02.1995 - 96/46 Reçete ile satılır.