VFEND FİLM KAPLI TABLET 50 mg

VFEND FİLM KAPLI TABLET 50 mg

FORMÜLÜ

VFEND 50 mg Film Kaplı Tablet, etken madde olarak 50 mg vorikonazol
ve boyar madde olarak titanyum dioksit (E171) içerir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik Özellikleri

Etki mekanizması

Vorikonazol, triazol smıfı geniş spektrumlu bir antifungal ajandır
Vorikonazol, Candida türlerine (flukonazole dirençli C krusei , C. glabrata ve C.
albicans'm dirençli türleri dahil) karşı yüksek antifungal etki ve test edilen Aspergillus
türlerine karşı fungisit etki gösterir. Ek olarak vorikonazol, mevcut antifungal
ajanlara karşı sınırlı duyarlılığı olan Scedosporium veya Fusarium'un da dahil olduğu
fırsatçı patojenlere karşı in vitro fungisit etki gösterir. Etki mekanizması, ergosterol
biyosentezinde önemli biradım olan fungal sitokrom P450 aracılığıyla yapılan 14a-sterol
demetilasyonunu inhibe etmesidir.

Mikrobiyoloji

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil
Aspergillus türleri, C albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropikalis
ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum,
S. prolificans dahil Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkinlik
gösterilmiştir.

Başarılı olarak tedavi edilen diğer mantar infeksiyonları şunlardır;
Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomyces
capitatus, Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus
neoformans, Exserohilumrostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella
mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora
richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii infeksiyonları dahil Trichosporon
türleri.

Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris
türleri, Cladophialophora türleri, Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite
göstermiştir. Bu suşların büyük çoğunluğu 0.05-2 mikrog/mL aralığındaki vorikonazol
konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik
gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Vorikonazole duyarlılığı azalan klinik olarak izole mikroorganizmalar
tanımlanmıştır ancak diğer azollere dirençli organizmalar ile infekte olmuş hastalarda
klinik başarısızlık ve klinik başarı, artmış minimum inhibitör konsantrasyonlarıyla
her zaman ilişkili bulunmamıştır. Klinik çalışmalara katılan hastaların durumlarının
kompleksliği sebebiyle in vitro etkinlik ve klinik sonuç arasında ilişki kurmak
zordur.

Aspergillus İnfeksiyonları - prognozu kötü olan hastalarda
aspergillozdaki etkinlik

Vorikonazol, Aspergillus türlerine karşı in vitro fungisit etkinlik
gösterir. Kemik iliği ve sert organ nakli geçirmiş, hematolojik kanser oluşumu olan,
kanserli ve AIDS'li hastalarda vorikonazol; serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın
aspergillozu başarıyla tedavi eder.

Aspergillus infeksiyonlarının sonuçları hastanın altta yatan
klinik durumuna bağlıdır. Kötü prognoz için risk faktörleri uzun süreli nötropeniyi,
allojenik kemik iliği naklini,

konakçı hastalığa karşı ve zayıf sonuçların eşlik ettiği değişmez
serebral durumu olan seçilmiş infeksiyon bölgelerine doku nakillerini içerir. Vorikonazolün
uzun süreli nötropeni, allojenik kemik iliği nakli, konakçı hastalığa karşı ve serebral
durumu olan seçilmiş infeksiyon bölgelerine doku nakillerindeki etki oranı, bütün
popülasyona oranla daha düşük olsa da, sonuçlar beklenen ölüm oranına göre iyi olmuştur.

Ciddi Candida infeksiyonları

Hepatosplenik kandidiyazis dahil, yaygın Candida infeksiyonlarında
başarılı sonuçlar görülmüştür. Ek olarak, ciddi sistemik C krusei infeksiyonu olan
12 hastanın 8 tanesinde (%67) başarılı tedavi sonuçları alınmıştır.

Nadir görülen diğer ciddi fungal patojenler

Vorikonazolün, aşağıdaki nadir görülen fungal patojenlere karşı
etkili olduğu gösterilmiştir:

Scedosporium türleri - S. apiospermum infeksiyonlu 26 hastanın
15'inde (%58) ve S. prolificans infeksiyonlu 6 hastanın 2'sinde (%33) vorikonazol
tedavisine başanlı yanıt görülmüştür. Ek olarak, mikst organizma infeksiyonlu üç
hastanın birinde başarılı cevap alınmıştır.

Fusarium türleri - 11 hastanın 4'ü (%36) vorikonazolle başarılı
olarak tedavi edilmiştir. Bu dört hastanın, ikisinde göz infeksiyonu, birinde sinüs
infeksiyonu ve birinde yaygın infeksiyon mevcuttu. Ek olarak, birkaç organizmaya
bağlı bir infeksiyonu olan, fusariozisli dört hastanın ikisinde sonuçlar başarılı
olmuştur.

Allojenik Kemik İliği Nakli veya Lösemisi Nüksetmiş Hastalarda
Yeni Gelişen İnfeksiyonlar

Yeni bir infeksiyon gelişme riski en yüksek hastalar, allojenik
kemik iliği nakli geçiren veya lösemisi nükseden hastalardır. Vorikonazol, yüksek
riskli hastalarda yeni gelişen infeksiyonların önlenmesinde karşılaştırma ilacından
daha başarılı olmuştur.

Vorikonazolle tedavi edilen yüksek riskli hasta grubunda, toplam
hastanede kalış süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma görülmüştür (ortalama
değişim 2 gündür).

Farmakokinetik Özellikleri

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna
bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla etkinlikteki artış, dozun artma oranından
daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a yükseltilmesinin,
etkide ortalama olarak 2.5 kat artışa sebep olacağı, intravenöz uygulamada dozun
günde iki kez 3 mg/kg'dan 4 mg/kg'a çıkartılmasının, etkide ortalama olarak 2.3
kat bir artışa sebep olacağı tahmin edilmektedir. Tavsiye edilen oral veya intravenöz
yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına
dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan
günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına
6. günde ulaşılmıştır.

Emilim

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın
oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat
sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir.
Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında,
Cmaks ve eğri altı alan (EAAt) sırasıyla %34 ve %24 oranlarında azalır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6L/kg olarak tahmin
edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılıma işaret eder. Plazma proteinlerine bağlanmanın
%58 olduğu tahmin edilmektedir.

Birkaç hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları
tespit edilmiştir. SSS konsantrasyon aralığı, hasta popülasyonunun tümünde gözlemlenen
plazma vorikonazol konsantrasyon aralığı ile benzer olmuştur.

Metabolizma

İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri
olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksid'dir; bu, plazmada
sirküle eden radyoaktif ile işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin
çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı
olmaz.

Atıhm

Vorikonazol, karaciğer yoluyla metabolize edilir ve uygulanan
dozun %2'den azı ise idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif ile işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan
dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'ine,
tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise %83'üne idrarda rastlanmıştır.
Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktifin büyük bölümü
(>%94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün eliminasyon yarı ömrü doza bağlıdır ve 3 mg/kg
intravenöz veya 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği
yüzünden eliminasyon yarı ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde
bulunma konusunda faydalı olmaz.

Farmakokinetik-Farmakodinamik (FK/FD) İlişki

Terapötik çalışmalarda, ortalama maksimum ve minimum plazma vorikonazol
konsantrasyonları ile etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunamamıştır.

Klinik çalışma verilerinin FK/FD analizleri sonucunda, plazma
vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem
de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.

Özel Hasta Gruplarında Farmakokinetik

Cinsiyet

Erkek ve kadınlarda görülen emniyet profili ve plazma konsantrasyonları
benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşhlar

Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir,
ancak vorikonazolün emniyet profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve
bu sebeple yaşlılar için hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar

Çocuklardaki plazma konsantrasyonları, ağırlığa göre benzer şekilde
hesaplanan intravenöz vorikonazol dozlarının (3 veya 4 mg/kg) uygulamasının ardından
yetişkinlerde görülene benzer olmuştur.

Böbrek Bozukluğu

Hafiften ciddiye böbrek bozukluğu olan hastalarda oral doz için
hiçbir ayarlama gerekmez.

Karaciğer Bozukluğu

Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan
etkilenmez. Doz ayarlaması için bkz. Kullanım Şekli ve Dozu.

ENDİKASYONLARI

VFEND'in endikasyonları

İnvaziv aspergillozun tedavisi

C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida infeksiyonları (hepatosplenik
kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida infeksiyonlarının
tedavisi

Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium
türlerine bağlı ciddi fungal infeksiyonların tedavisi

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt
vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal infeksiyonların (Aspergillus türleri, C.
albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans
ve Fusarium türleri) tedavisi

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole
edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer
ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve
diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar
gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

KONTRENDİKASYONLARI

VFEND, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene
aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

CYP3A4 substratları terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid
veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların
yükselen plazma seviyeleri QTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da torsade de pointes
oluşumuna neden olabilir (Bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).

Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir,
çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma seviyelerinin önemli
ölçüde yükselmesine neden olmuştur (Bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).

Rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların (örn;
fenobarbital) vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar
vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma seviyelerini önemli
ölçüde düşürmeleri muhtemeldir (Bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin,
dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu
ilaçların plazma seviyelerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (Bkz. İlaç Etkileşimleri
ve Diğer Etkileşimler).

Ritonavirin sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını
anlamlı derecede azaltması (Bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).sebebiyle
vorikonazolün ritonavir ile birlikte kullanımı (günde 2 defa 400 mg) kontrendikedir

Efavirenz, vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede
azaltırken vorikonazol ise efavirenz plazma konsantrasyonlarını anlamlı derecede
artırmıştır (Bkz. İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Dolayısıyla vorikonazolün
efavirenz ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

UYARILAR / ÖNLEMLER

Aşırı duyarlılık: Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan
hastalar için VFEND reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer toksisitesi: Altta yatan başka ciddi durumları
olan hastalarda, VFEND kullanımıyla beraber, seyrek de olsa ciddi (ölüme giden karaciğer
yetmezliği) karaciğer toksisitesine dair vakalar görülmüştür. VFEND hepatotoksisitesi
tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur.

VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı gelişmesi ihtimaline karşı düzenli
olarak izlenmelidir. VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu
klinik belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar: VFEND alan, hafif (Child-Pugh
sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda,
standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya
azaltılmalıdır.

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda
VFEND çalışılmamıştır. VFEND, sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa
kullanılmalıdır. Hasta, ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar: İntravenöz VFEND'in içeriğinde
bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için,
serum kreatinin klerensi >220 mikromol/L (2.5mg/dL) olan hastalara oral tedavi
önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz
VFEND uygulanmasına karar verilebilir.

Diyalize giren hastalarda VFEND çalışılmamıştır.

Laboratuvar testleri: Hasta kontrolünün renal (özellikle
serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin)
fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermesi önerilir.

Dermatolojik reaksiyonlar: Hastalarda, VFEND tedavisi
sırasında, nadir olarak Stevens-Johnson Sendomu gibi döküntülü deri reaksiyonları
gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar
ilerlerse VFEND kesilmelidir. Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastaların
güçlü güneş ışığından kaçınmaları önerilir.

Pediyatrik kullanım: İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda
emniyet ve etkinlik ortaya konmamıştır (Bkz. Farmakodinamik Özellikleri).

Gebelik: Gebelik kategorisi D'dir. Vorikonazol gebe bir
kadına verildiği taktirde fetüste zarara yol açabilir. Vorikonazol kullanımı sırasında
gebe kalan ya da gebe iken vorikonazol kullanan hastalar fetüse gelebilecek potansiyel
tehlikeler hakkında bilgilendirilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar: Çocuk doğurma
potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalıdırlar.

Laktasyon: Vorikonazolün anne sütünde atılımı araştırılmamıştır.
VFEND, emziren annelerde sadece yarar riskten aşikar bir şekilde fazla ise kullanılmalıdır.

Araba ve Makine kullanmaya etkisi: Vorikonazol, görmede
değişiklik/genişleme hissi ve /veya fotofobi dahil geçici ve geri dönüşümlü görme
değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma ihtimaline karşı hastalar,
araba veya makine kullanma gibi zararverici potansiyeli olan işlerden uzak durmalıdır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Vfend ile en sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş,
döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.
İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Emniyet
verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli
farklılıklar görülmemiştir.

Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, hastalann yaklaşık %30'unda görmede değişiklik/genişleme
hissi, bulanık görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozuklukları
geçici ve tamamiyle geri dönüşümlüdür. Büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden
düzelmiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlannda azalır. Görmede değişiklik genelde
hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun süreli sekeller eşlik
etmez. Daha yüksek plazma seviyelerine ve/veya dozlarına görme bozuklukları eşlik
edebilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki noktasının retina
içinde olması muhtemeldir. Bugüne kadar yapılmış tüm emniyet testleri, vorikonazolün
normal görüş fonksiyonu ve yapısı üzerine, görmeyi yok edici aşikar hiçbir etkisinin
olmadığını ortaya koymuştur.

Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu
üzerindeki uzun dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, 5-353 gün
aralığında). Vorikonazolün görme fonksiyonu üzerinde konuyla ilgili klinik etkisi
olmamıştır. Retinal toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan
17/35 oranında görme ile ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk
haftasında görülmüş, genelde hafif şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin
devamı ile sona ermişlerdir.

Dermatolojik etkiler

VFEND kullanan hastalarda sıklıkla dermatolojik reaksiyonlar
görülmüştür fakat bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları mevcut idi ve çok
sayıda ilacı birlikte kullanmaktaydılar. Döküntülerin çoğu hafif ve orta şiddette
olmuştur. VFEND tedavisi sırasında, hastalarda nadir olarak Stevens-Johnson Sendromu,
toksik epidermal nekroliz ve eritema multiforme dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir,
lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda
ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Karaciğer Fonksiyon Testleri

VFEND tedavisi sırasında transaminaz anormalliklerinin genel
insidansı %13.2 olmuştur Daha yüksek plazma seviyelerine ve/veya dozlarına karaciğer
fonksiyon test anormallikleri eşlik edebilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki
anormalliklerin çoğu doz ayarlaması yapılmadan tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesini
de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol
ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna
sarılık, nadiren hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği dahildir.

VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler
gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak
izlenmelidir. VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik
belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir
(Bkz. Uyarılar/Önlemler).

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER

Diğer ilaçların vorikonazol üzerine etkileri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9
ve CYP3A4 yoluyla metabolize olur. In vitro olarak CYP3A4'e afinitesi, CYP2C9 ve
CYP2C19 için olandan 100 defa daha azdır. Bu izoenzimleri inhibe eden veya indükleyen
ilaçlar, vorikonazolün plazma seviyelerini, sırasıyla yükseltebilir veya düşürebilir.
Örneğin rifampisin, karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar gibi güçlü CYP450
indükleyicileri vorikonazolün Cmaks ve EAA'nı önemli ölçüde düşürürler. Bu nedenle
bu ilaçların vorikonazolle birlikte kullanılmaları kontrendikedir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez
3 mg/kg'dan 5 mg/kg'a veya oral uygulamada günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a (40
kg'dan az hastalar için günde iki kez oral 100 mg'dan 200 mg'a ) çıkartıldığı takdirde,
vorikonazol ile beraber rifabutin verilebilir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Simetidin
ve vorikonazol için bir doz ayarlaması tavsiye edilmez. Ranitidin ve makrolid antibiyotikler
vorikonazolün Cmaks ve EAAt üzerine hiçbir önemli etki yapmamıştır.

Ritonavir (güçlü CYP 450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı):
Ritonavir (günde iki kez 400 mg) sağlıklı kişillerde vorikonazolün kararlı durum
Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAt'nı (belli bir doz aralığında plazma
konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, %66 ve %82 azaltmıştır.
Daha düşük doz ritonavirin vorikonazol konsantrasyonları üzerindeki etkisi henüz
bilinmemektedir. Sağlıklı kişilerde vorikonazolün tekrar oral kullanımının ritonavirin
kararlı durum Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAAt'sı üzerinde anlamlı
etkisi olmamıştır. Vorikonazol ve ritonavirin (günde 2 defa 400 mg) birlikte kullanımı
kontrendikedir (Bkz. Kontrendikasyonları)

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozidvekinidin (CYP3A4
substratları): Bir çalışma yapılmamışsa da, vorikonazolün terfenadin, astemizol,
sisaprid, pimozid veya kinidin ile beraber verilmesi kontrendikedir. Çünkü bu ilaçların
plazma seviyelerinin uzaması QTc aralığının uzamasıyla ve nadiren de olsa torsadedepointes'\e
sonuçlanabilir (Bkz. Kontrendikasyonları).

Siklosporin CYP3A4 substratı olan Siklosporin ve takrolimusalan
hastalara vorikonazol başlatılırken, dozun siklosporin için yarıya, takrolimus için
1/3'üne düşürülmesive siklosporin ve takrolimus seviyelerinin dikkatle izlenmesi
önerilir. Yüksek siklosporin ve takrolimus seviyeleriyle beraber nefrotoksisite
görülmüştür. Vorikonazol kesildiğinde bu ilaçların seviyeleri dikkatle izlenmelidir
ve doz gerekli olduğu şekilde artırılmalıdır.

Eğer varfarin ve vorikonazol beraber uygulanıyorsa, protrombin
zamanının yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Vorikonazol sulfonilürelerin (örn; tolbutamid, glipizid ve gliburid)
plazma seviyelerini artırabilir ve bu sebeple hipoglisemiye sebep olabilir. Birlikte
kullanım durumunda kan glukozunun dikkatle izlenmesi önerilir.

Klinik olarak çalışılmamışsa da, vorikonazolün lovastatin metabolizmasını
inhibe ettiği in vitro olarak (insan karaciğer mikrozomları) gösterilmiştir. Bu
nedenle, vorikonazol ile beraber kullanım durumunda statin dozunun ayarlanması önerilir.

Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin
(örn; midazolam, triazolam ve alprazolam) plazma seviyelerini yükseltmesi beklenebilir
ve bu durum sedatif etkinin uzamasına sebep olur. Beraber kullanım durumunda benzodiazepin
dozunun ayarlanması önerilir.

Çalışılmamışsa da, vorikonazol vinka alkaloidlerinin (örn; vinkristin
ve vinblastin) plazma seviyelerini artırabilir ve bu durum nörotoksisiteye sebep
olur. Bu nedenle, vinka alkaloidlerinin dozunun ayarlanması önerilir.

Vorikonazol, prednizolonun (tek doz 60 mg) Cmaks ve EAAt'nı artırmıştır.
Ancak doz ayarlaması önerilmez.

Vorikonazol, digoksinin (günde tek doz 0.25 mg) Cmaks ve EAAt
üzerinde hiçbir önemli etki yapmamıştır.

Karşılıklı etkileşimler

Efavirenz (non-nükleosid revers transkriptaz inhibitörü [CYP450
indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]): Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda
efavirenz (günde 1 kez 400 mg oral) vorikonazolün kararlı durum Cmaks (maksimum
plazma konsantrasyonu) ve EAAt'nı (belli bir doz aralığında plazma konsantrasyonu
- zaman eğrisi altında kalan alan), sırasıyla, %61 ve %77 azaltmıştır. Aynı kişilerde
kararlı durumda vorikonazol (1 gün günde 2 kez 400 mg oral, 8 gün günde 2 kez 200
mg oral) efavirenzin kararlı durum Cmaks ve EAAt'nı sırasıyla ortalama %38 ve %44
artırmıştır. Vorikonazolün efavirenz ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz.
Kontrendikasyonları).

Vorikonazolle beraber fenitoin veriliyorsa, fenitoin plazma seviyeleri
dikkatle izlenmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için günde iki kez
3 mg/kg'dan 5 mg/kg'a veya oral uygulamada günde iki kez 200 mg'dan 400 mg'a (40
kg'dan az hastalar için günde iki kez oral 100 mg'dan 200 mg'a) çıkartıldığı takdirde,
vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Omeprazol alan hastalara vorikonazol başlanacak ise, omeprazol
dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. CYP2C19 substratı olan diğer proton pompası inhibitörlerinin
metabolizması da vorikonazolle inhibe edilebilir.

İndinavir ile vorikonazolün birbirlerinin Cmaks ve EAAt'ları
üzerine önemli hiçbir etkisi yoktur.

Vorikonazol ve HIV proteaz inhibitörleri birlikte uygulanırken
hastalar ilaç toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir.

Çalışılmamışsa da, vorikonazol metabolizması efavirenz ve nevirapin
tarafından indüklenebilir. Ayrıca, vorikonazol NNRTI'ların metabolizmasını inhibe
edebilir. Vorikonazol ve NNRTI'lar birlikte uygulanırken hastalar ilaç toksisitesi
açısından dikkatle izlenmelidir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole
edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer
ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve
diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar
gelir gelmez antiinfektif tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

VFEND Film Kaplı Tablet, yemekten en az 1 saat önce veya 1 saat
sonra alınmalıdır.

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci
günde elde edilebilmesi için, VFEND tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen
özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96)
olması sebebiyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında
geçiş yapmak mümkündür.

Tavsiye edilen dozlara ait detaylı bilgiler aşağıdaki tabloda
verilmiştir:

*Vücüt ağırlığı 40 kg ve daha fazla olan hastalarda Vfend'in
idame dozu tedavisi 200 mg(12 saat ara ile)olarak kullanmalı; Vücüt ağırlığı 40
kg dan düşük olan hastalarda ise idame doz tedavisi 100 mg(12 saat ara ile)olmalıdır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu
günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz
günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin
günde 2 defa oral 300 mg), oral idame dozu 50 mg'lık kademelerle günde iki kez 200
mg'a (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Eğer vorikonazolün idame dozu oral olarakgünde iki kez 200 mg'dan
400 mg'a yükseltilmişse (40 kg'dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg'dan
200 mg'a), vorikonazolle beraber rifabutin veya fenitoin de uygulanabilir (Bkz.
İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikolojik cevabına bağlıdır.

Yaşlılarda kullanım

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım

Oral yoldan verilmiş vorikonazolün farmakokinetikleri böbrek
bozukluğundan etkilenmez. Bu sebeple hafif-ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda
oral dozun ayarlanması gerekli değildir.

Diyalize giren hastalarda VFEND çalışılmamıştır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanım

Karaciğer fonksiyon testlerindeki (ALT, AST) yükselmelerle kendini
gösteren akut karaciğer hasarı olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

VFEND alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf
B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması
önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır.

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda
VFEND çalışılmamıştır. VFEND, sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa
kullanılmalıdır. Hasta, ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir.

Çocuklarda kullanım

Çocuklarda oral uygulamanın ardından hiçbir farmakokinetik çalışma
yapılmamıştır.

DOZ AŞIMI

Klinik çalışmalarda 3 tane kaza sonucu doz aşımı vakası görülmüştür.
Bu vakaların tümü, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik
hastalarda olmuştur. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen birantidotu yoktur, doz aşımının semptomatik
ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Hemodiyalizin vorikonazolü plazmadan uzaklaştırması muhtemel
değildir.

SAKLAMA KOŞULLARI

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI

Her tableti 50 mg vorikonazol içeren, 14 tabletlik blister ambalajlarda
sunulmuştur.

PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ

VFEND 200 mg Film Kaplı Tablet; 14 tabletlik blister ambalajlarda
sunulmaktadır. VFEND 200 mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz formları da mevcuttur.

HEKİME DANIŞMADAN KULLANILMAMALIDIR.

ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞİ, ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE VE AMBALAJINDA
SAKLAYINIZ.

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

09.05.2005 - 117/55

RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti., 34347 Ortaköy-İstanbul

ÜRETİM YERİ

Pfizer Manufacturing Deutschlanf GmbH, Illertissen-Almanya

Prospektüs Onay Tarihi: 13.05.2005 Reçete ile satılır.