ZAVESCA KAPSÜL 100 mg

FORMÜLÜ

Bir kapsül 100 mg miglustat ve boyar madde olarak 0.76 mg titan dioksit (E 171), siyah demir oksit (E172) içerir. Kapsül içeriği 5.540 mg sodyum nişasta glikolat ihtiva eder.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik özellikler

Gaucher hastalığı kalıtsal metabolik bir hastalıktır ve nedeni glukozilseramidin azalmasıyla oluşan bir bozukluktan dolayı bu maddenin lizozomlarda depolanması ve yaygın patolojisidir. Miglustat, pek çok glikolipidlerin sentezindeki ilk aşamadan sorumlu enzim olan glukosilseramid sentaz inhibitörüdür. In vitro ve in vivo çalışmalar miglustatın glukosilseramid sentezini azalttığını göstermektedir. Bu inhibitör etkisi Gaucher hastalığındaki substrat azalma tedavisinin temelini oluşturmaktadır.

Zavesca®'nın ana çalışması intravenöz infüzyonlar ve venöz girişteki zorluklar nedeniyle Enzim Replasman Tedavisi alamayan veya bu tedaviyi istemeyen hastalar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Hafif-orta şiddetli tip 1 Gaucher hastalığı olan hastalarla yapılan 12 aylık karşılaştırmasız çalışmada karaciğer organ hacminde ortalama %12.1'lik ve dalak hacminde de ortalama %19'luk bir azalma görülmüştür. Hemoglobin konsantrasyonundaki ortalama 0.26 g/dl'lik artışın yanı sıra trombosit sayımında da ortalama 8.29xl09/l'lik bir artış gözlemlenmiştir.

3 yıl süren sürekli Zavesca® tedavisinin ardından, karaciğer ve dalak organ hacimlerindeki düşüşler sırasıyla %17.5 ve %29.6 olarak saptanmıştır. Hemoglobin konsantrasyonundaki ortalama 0.95 g/dl'lik artışın yanı sıra trombosit sayımında da ortalama 22.2xl09/l'lik bir artış gözlemlenmiştir.

Farmakokinetik özellikler

Miglustatın farmakokinetik parametreleri tip 1 Gaucher hastalığı bulunan küçük bir hasta grubu üzerinde değerlendirilmiştir.

Miglustatın kinetiğinin doz ile lineer ilişkide ve zamandan bağımsız olduğu görülmüştür.

Emilim

Miglustat hızlı emilir. Doz alımından 2 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kesin biyoyararlanımı henüz tanımlanmamıştır. Yiyeceklerle birlikte alınması emilim hızını azaltır (Cmax değeri %36 azalır ve tmax 2 saat gecikir) ancak miglustatın emilim miktarı üzerinde herhangi bir belirgin etkisi yoktur (EAA %14 oranında azalır). Miglustatın ortalama yarılanma ömrü 6-7 saattir.

Dağılım

Miglustat plazma proteinlerine bağlanmaz. Görünen dağılım hacmi 83-105 litre arasındadır.

Metabolizma

Miglustatın insanlarda metabolize olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon

Miglustatın ana atılımı böbrek yoluyladır ve idrarla değişime uğramadan atılır.

Görünen oral klerens (CL/F) 230±39 ml/dakikadır.

Fabry hastalığı olan ve böbrek fonksiyonu bozuk hastalardaki kısıtlı bilgiler azalan böbrek fonksiyonu ile birlikte miglustatın CL/F değerinin de azaldığına işaret etmektedir. Hafif ve orta şiddette böbrek rahatsızlığı bulunan denek sayısı oldukça az olduğundan, veriler hafif ve orta şiddette böbrek rahatsızlığında yaklaşık CL/F düşüşünün sırasıyla %40 ve %60 olduğunu düşündürmektedir. Ciddi böbrek rahatsızlığı bulunanlarla ilgili veriler kreatinin klerensi 18-29 ml/dak. aralığında değişen iki hasta ile sınırlı bulunmaktadır. Bu verilere göre ciddi böbrek rahatsızlığı bulunanlarda CL/F düşüşü %70'dir.

Mevcut veriler ışığında, miglustat farmakokinetik parametreleri ile demografik değişkenler (yaş, vücut kütle endeksi, cinsiyet yada ırk) arasında herhangi bir ilişki yada eğilim gözlemlenmemiştir.

Karaciğer bozukluğu olanlar, çocuklar ve ergenlik çağındakiler (<18 yaş) ya da yaşlılar (65 yaş) ile ilgili

olarak herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

ENDİKASYONLARI

Zavesca® hafif-orta derecedeki tip 1 Gaucher hastalığının oral tedavisi için endikedir. Zavesca® sadece enzim replasman tedavisinin uygun olmadığı hastaların tedavisinde kullanılabilir.

KONTRENDİKASYONLARI

Aktif madde yada ürünün içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı hassasiyet.

UYARILAR / ÖNLEMLER

Her ne kadar daha önce hiç tedavi görmemiş hastalarda Enzim Replasman Tedavisi (ERT) ile doğrudan bir karşılaştırma yapılmamışsa da, Zavesca® ile tedavi etkinliğine ulaşılmasının uzun sürebileceği görülmektedir ve etkinlik veya güvenirlik açısından ERT' ye göre daha avantajlı olduğuna dair bir bulgu yoktur. ERT, tip 1 Gaucher hastalığı için standart bir tedavidir. Zavesca®'nın etkinliği ve güvenirliği hemoglobin konsantrasyonu 9 g/dl'nin altında olan yada trombosit sayımı 50xl09/l olan veya aktif kemik hastalığı olan ciddi Gaucher hastaları üzerinde değerlendirilmemiştir.

Hastaların %30'u tedavi süresince titreme yada mevcut titremede şiddetlenme olduğunu bildirmiştir. Bu titremeler kendisini ellerin abartılı şekilde fizyolojik olarak titremesi şeklinde göstermektedir. Titreme genellikle ilk ay içerisinde başlar ve tedavi süresince 1-3 ay arasında

pek çok vakada düzelme gösterir. Doz azaltımı titremeyi genellikle birkaç gün içerisinde iyileştirir ancak bazen tedaviye ara verilmesi de gerekebilmektedir.

B12 vitamin seviyesinin takip altında tutulması tavsiye edilir çünkü, tip 1 Gaucher hastalığında B12 vitamini eksikliği görülmesi oldukça sık rastlanan bir durumdur.

Zavesca® ile tedavi gören hastalarda eşzamanlı B12 vitamini eksikliği ve monoklonal gammopati ile ya da bunlar olmadan seyreden periferik nöropati vakaları görülmüştür. Tüm hastalar başlangıçta ve daha sonra 6 aylık aralarla nörolojik değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Uyuşukluk ve karıncalanma gibi semptomlar geliştiren hastalarda risk-fayda değerlendirmesi dikkatle yeniden yapılmalı ve gerekirse tedaviye son verilmelidir.

Tip 1 Gaucher hastalığında Zavesca®'nın klinik denemeleri sırasında kognitif fonksiyon bozukluğu vakalarına ender olarak rastlanmıştır. Zavesca® tedavisi gören tüm hastalarda kognitif fonksiyonların başlangıçta ve daha sonra periyodik olarak değerlendirilmesi tavsiye edilmektedir.

Erkek hastalar Zavesca® kullanımı sırasında güvenilir gebelik önleyici yöntemler uygulamalıdır.Deneysel çalışmalarda miglustatın spermatogenezi, sperm değerlerini ve fertiliteyi olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Daha fazla bilgiye ulaşılıncaya dek, gebelik planlaması yapmaya başlamadan önce erkek hastaların Zavesca® tedavisine ara vermeleri ve bunun ardından 3 ay boyunca güvenilir gebelik önleyici yöntemler uygulamaları tavsiye edilmektedir.

Deneyimlerin sınırlı olmasından dolayı, Zavesca® karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonu ve miglustat klerensi arasında yakın bir ilişki bulunmaktadır. Ciddi böbrek rahatsızlığı bulunan hastalarda miglustat etkisi artar. Şu anda, bu hastalara doz tavsiyesinde bulunabilmek için elimizde yeterli klinik deneyim mevcut değildir. Ciddi böbrek hastalığı bulunanlarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak/1.73m2) kullanılması önerilmez.

Her bir Zavesca kapsülünün içeriği 5.540 mg sodyum nişasta glikolat ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

GEBELİKTE VE LAKTASYONDA KULLANIMI

Gebelik kategorisi X.

Zavesca® hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Miglustatın hamilelerde kullanımı ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Miglustat plasentadan geçer.

Doğum yapma potansiyeli bulunan kadınlar tarafından gebelik önlemleri alınmalıdır.

Emzirme

Miglustatın anne sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Emzirme döneminde Zavesca® kullanılmamalıdır.

ARAÇ VE MAKİNE KULLANIMI

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ait henüz herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber, çok yaygın bir yan etki olarak baş dönmesi rapor edildiğinden, baş dönmesi şikayeti olanlar araç ve makine kullanmamalıdır.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER

Zavesca® kullanan 82 hasta üzerinde yapılan klinik deneylerde saptanan istenmeyen etkiler şöyle sıralanmaktadır:

Çok yaygın görülen yan etkiler: Kilo kaybı, titreme, baş dönmesi, başağrısı, bacak krampları, görme bozukluğu, ishal, gaz, karın ağrısı, bulantı, kabızlık, kusma.

Daha az görülen yan etkiler: İştah azalması, kilo artışı, pareztezi, periferik nöropati, kognitif fonksiyon bozuklukları, dispepsi,şişkinlik

Hastaların yaklaşık %60'ında kilo kaybı görülmüştür. En uç nokta 12 ayda vücut ağırlığının yaklaşık %6-7'sinin kaybedilmesi ve bunun ardından da başlangıçtaki değere doğru ağırlıkta artış eğilimidir.

Tedavinin başlangıcında veya tedavi sırasında aralıklı olarak hastaların yaklaşık %80'inde gastrointestinal vakalara rastlanmıştır. Bu vakaların büyük çoğunluğu hafifdir ve kendiliğinden veya doz azaltımının ardından düzelme görülmüştür. Mekanizma muhtemelen gastrointestinal yoldaki disakkaridazların inhibisyonudur. İshal loperamid tedavisine cevap verir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Miglustat sitokrom P450 enzimlerinin çeşitli substratlarını inhibe etmez. Bundan dolayı sitokrom P450 enzimi substratları olan ilaçlarla etkileşimi olası değildir.

Sınırlı sayıdaki veriler Zavesca® ve Cerezyme®'in (imiglucerase) birlikte alınmasının miglustatın farmakokinetiğinde anlamlı olmamakla beraber azalmayla sonuçlanacağını öne sürmektedir (küçük paralel-grup çalışmasında Cmax değerinde yaklaşık %22 ve EAA değerinde %14 azalma gözlemlenmiştir). Bu çalışma aynı zamanda Zavesca®'nın Cerezymeâ'ın farmakokinetiği üzerinde çok az etkisinin bulunduğuna ya da hiç etkisinin bulunmadığına işaret etmektedir.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

Doktor tarafından başka türlü önerilmediği takdirde:

Yetişkinler

Tip 1 Gaucher hastalığı bulunan hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu günde üç kez 100 mg'dır.

Bazı hastalarda ishal vakalarının görülmesinden ötürü günde bir yada iki kez 100 mg'a kadar doz azaltılması gerekli olabilir.

Zavesca® yemeklerle ya da yemek aralarında alınabilir.

Çocuklar, Ergenlik dönemindekiler ve Yaşlılar

Zavesca®'nın 18 yaşın altındaki ya da 65 yaşın üzerindeki hastalarda kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. 18 yaşın altında ve 65 yaşın üstünde kullanılmaması, enzim replasman tedavisinin uygulanamadığı kişilerde kullanılması tavsiye edilir.

Böbrek Yetersizliği

Farmakokinetik veriler böbrek yetmezliği bulunan hastalarda miglustatın sistemik etkisinin arttığını işaret etmektedir. 50-70 ml/dak/1-73 m2 ayarlı kreatinin klerensine sahip hastalarda, ilacın alınmasına günde iki kez 100 mg doz ile başlatılmalıdır. 30-50 ml/dak/1.73m2 ayarlı kreatinin klerensine sahip hastalarda ise alım günde bir kez 100 mg'lık kapsül ile başlatılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak/1.73m2 ) kullanılması önerilmez

Karaciğer Yetersizliği

Zavesca® karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde henüz değerlendirilmemiştir.

DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ

Doz aşımı ile ilgili hiçbir akut semptom tanımlanmamıştır. Zavesca® klinik deneyler boyunca HIV pozitifli hastalarda altı ay süresince günde 3000 mg'a kadar çıkan dozlarda verilmiştir. Görülen yan etkiler arasında granülositopeni, baş dönmesi ve pareztezi bulunmaktadır. Ayrıca günde 800 mg ya da daha yüksek doz verilen benzer bir grup hastada lökopeni ve nötropeniye rastlanmıştır.

SAKLAMA KOŞULLARI

30°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Doktora danışmadan kullanılmamalıdır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ

84 kapsül içeren blister ambalajda, prospektüsü ile birlikte takdim edilmektedir.

RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI

27.03.2008 - 124/38

RUHSAT SAHİBİ VE ADRESİ

Actelion İlaç Tic. Ltd. Şti. Kuruçeşme Cad., No.3 34345 Kuruçeşme İstanbul

Tel: 0 212 362 10 00 Fax: 0 212 257 02 67

ÜRETİM YERİ VE ADRESİ

Almac Pharma Services Ltd. Seagoe Industrial Estate Craigavon, BT 63 5QD İngiltere

Reçete ile satılır.

Bu prospektüs 13.10.2009 tarihinde onaylanmıştır.